陈伟贤　李　建　恽　文　于丹丹　赵建华　秦建伟　唐金海



乳腺癌改良根治术中局部应用洛铂的疗效观察

陈伟贤李建恽文于丹丹赵建华秦建伟唐金海

目的评价乳腺癌改良根治术中局部应用洛铂的临床疗效。方法选择早期乳腺癌患者50例，随机分为观察组和对照组各25例，均行乳腺癌改良根治术。术中观察组用溶有50 mg洛铂的生理盐水冲洗并浸泡创面，15 min后吸出冲洗液。皮瓣缝合前，再将50 mg洛铂多点喷洒于瘤床、腋窝淋巴结清扫区及其他可疑残余癌细胞区域。对照组仅用等量生理盐水处理。对药物安全性、近期及远期疗效进行追踪和对比研究。结果两组术后的不良反应包括骨髓抑制(白细胞和血小板计数)、肝肾功能(血肌酐和谷丙转氨酶)、局部疼痛和胃肠道反应(恶心、呕吐和腹泻)，以及Ⅰ期愈合时间等方面比较无显著差异(P>0.05)。观察组引流液脱落癌细胞检查阳性率和局部复发率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而远处转移率和2年生存率比较无统计学意义(P>0.05)。结论乳腺癌患者改良根治术中应用洛铂安全有效，可显著降低局部复发，值得临床进一步推广。

乳腺癌；洛铂；术中化疗；局部复发

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:959～961)

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势。经典的改良根治术、辅助化疗和放疗等被认为是乳腺癌的标准治疗手段，然而文献报道根治术后局部复发率高达20%，提示上述常规的肿瘤细胞减灭术仍难以获得满意减瘤[1-2]。近年来，术中腔内注射药物作为1种日臻完善的局部化疗方法，日益受到人们重视，并逐渐成为临床上辅助治疗的新策略[3]。洛铂(Lobaplatin)是第3代铂类抗肿瘤药物，具有水溶性好，抗癌谱广、抗瘤活性强，与其他铂类药物无交叉耐药及不良反应轻等诸多优点，在各类肿瘤化疗中已显示出明显优势[4-6]。我科2011年10月-2012年08月在乳腺癌患者行改良根治术中应用洛铂预防局部复发方面取得较好效果，现将其疗效和安全性报告如下。

1　资料与方法

1.1研究对象

入组50例早期乳腺癌初治患者，均为女性，年龄28～75岁，中位年龄54岁。所有病例均经影像学和病理组织学检查确诊并排除转移性来源，卡式评分>80分，拟行标准改良根治术，预计生存期≥5年。血常规、心肺肝肾功能基本正常；能耐受手术且无明显全身化疗禁忌症；未接受其他口服化疗药物或内分泌药物治疗；既往无过敏史；术前均无糖尿病等基础疾病。根据是否术中应用洛铂分为观察组和对照组，各25例。两组在年龄、身体状况、癌症分期、病理类型和手术方式等因素方面具有可比性。

1.2方法

观察组于手术清扫结束时，缝合皮肤前先用蒸馏水冲洗伤口。吸净后用溶有50 mg洛铂的生理盐水100 ml冲洗并浸泡创面，15 min后吸出冲洗液。皮瓣缝合前，再将洛铂50 mg用10 ml生理盐水溶解后，多点喷洒于瘤床、已侵犯组织的剥离面、腋窝淋巴结清扫区、血管根部及其他可疑残余癌细胞区域，使化疗药充分浸及周围皮瓣和胸壁，然后放置内乳区和腋下引流管。缝合皮肤完毕后加压包扎伤口时再将引流管接负压，吸去残留在伤口皮瓣下的药液。对照组仅用等量生理盐水处理，余术中同观察组。

1.3疗效评价

比较两组术后72 h各自负压引流液总量、切口Ⅰ期愈合时间、出现的不良反应包括局部疼痛、胃肠道反应(恶心、呕吐和腹泻)、骨髓抑制(白细胞和血小板计数)以及肝肾功能(谷丙转氨酶和血肌酐)等情况。所有病例收集术后72 h引流液，以4 000 r/min离心5 min后取出底物做涂片，HE染色后在显微镜下寻找癌细胞。任何一张涂片有1个或多个癌细胞，即为脱落癌细胞阳性[7]。术后均采用EC-T方案(阿霉素/环磷酰胺 75/500 mg/m2，共4个周期，每3周重复，然后序贯单药紫杉醇175 mg/m2，共4个周期，每2周重复)辅助化疗。出院后电话随访2年，经B超、CT、MRI或其他检查患者局部复发、远处转移及生存情况。

1.4统计学分析

应用SPSS 11.0软件包建立数据库，计量数据以均数±标准差表示，组间均数比较用t检验；计数资料以百分率表示，组间率的比较用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1安全性及近期疗效

两组患者手术过程均顺利，比较术后骨髓抑制和肝肾功能情况，白细胞、血小板、血肌酐和谷丙转氨酶值无显著性差异(P>0.05)。观察组72 h引流量为(538.3±62.0)ml，而对照组为(469.8±69.7)ml，具有统计学意义(t=2.9,P<0.05)。观察组和对照组Ⅰ期愈合时间分别为(17.4±2.6)天和(16.8±2.5)天，两者比较无差异(P>0.05)(表1)。此外，局部疼痛、恶心、呕吐和腹泻等不良反应发生率两组间无统计学差异(P>0.05)，见表2。

表1　两组患者术后情况比较±s)

表2　两组患者局部疼痛、恶心、呕吐和腹泻情况比较(例,%)

2.2脱落细胞检测及远期疗效

观察组25例患者引流液脱落癌细胞检查阳性2例(8.0%)，而对照组25例患者阳性共8例(32.0%)，差异有统计学意义(χ2=4.5,P<0.05)。所有患者完成同一后续辅助化疗后，随访至2014年8月，随访时间24个月。对照组局部再发肿块共6例，复发率为24.0%；观察组中未发现局部再发，观察组局部复发率显著低于对照组(χ2=4.7,P<0.05)。此外，观察组中1例出现骨转移，而对照组中发现2例骨转移，1例肝转移；随访2年，观察组全部存活，对照组23例(92.0%)存活，远处转移率和2年生存率两组比较无统计学差异(P>0.05)(表3)。

表3　两组患者脱落细胞检测及远期疗效比较(例，%)

3　讨论

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤，所有新发病例和死亡人数分别占全球乳腺癌的12.2%和9.6%，形势极其严峻。手术联合术后辅助放化疗等标准治疗手段对乳腺癌患者的生存虽有些许提高，但是局部复发率仍高达20%，进而导致肺、肝、骨及脑转移的发生[1-2]。事实上，从微观角度看，根治性手术几乎不可能达到清除所有肿瘤细胞的效果，亚临床病灶依旧客观存在，同时术后的胸腔也是残留癌细胞生长的良好环境[8]。传统的静脉或口服化疗常常要推迟数周，而埋植中人氟安等药物需肝功酶活化并且局部刺激大[9]。因此，基于上述情况，越来越多的外科医生选择术中化疗来尽量达到满意减瘤的目的。

洛铂在乳腺癌全身化疗的作用已得到长期证实，其在胃肠肿瘤腹腔灌注的应用也有大量文献报道[5-6]。与之相比，乳腺癌术中化疗方面显得资料不足。我们收集了50例早期乳腺癌病例，根据是否术中应用洛铂等分为观察组和对照组。洛铂的主要不良反应表现为骨髓抑制、肝肾功能和胃肠道反应。本研究中，白细胞、血小板、血肌酐和谷丙转氨酶数值，以及局部疼痛、恶心、呕吐和腹泻等发生率在两组无显著性差异。因为是局部用药，能减轻洛铂的全身毒副作用，与静脉化疗相比有明显的药代动力学优势，不会出现严重的骨髓抑制或肝肾功能损害。常规化疗药物可对组织产生刺激，释放的致痛物质如组胺、缓激肽等会引起局部疼痛；而洛铂是对人体刺激较小的化疗药物，经水化喷洒后一般局部疼痛几天内消失，但有时也需与手术引起的胸壁疼痛相鉴别。

值得注意的是，观察组引流量较对照组略增多，具有统计学差异。我们推测可能是局部化疗后，洛铂杀伤乳腺癌细胞导致细胞破裂、液化以及机体对外源性药物的体液免疫反应，导致术后胸腔分泌液稍增多。有学者报道细胞毒药物会直接或间接影响胶原合成和成熟，术中化疗会增加某些消化道肿瘤术后吻合口瘘发生，甚至延缓创面愈合[10]。局部喷洒的洛铂是否对改良根治伤口的恢复产生不良影响，文献报道较少。我们发现观察组和对照组的Ⅰ期愈合时间无显著性差异，且均无高热、白细胞计数增高、脓性引流液、皮瓣坏死等表现。据此提示，改良根治术中喷洒洛铂是比较安全的，但有必要适当延长引流时间并严密观察引流量颜色和性质。本研究并没有比较两组患者内乳区和腋下引流管留置时间以及住院天数，后期入组的病例还需完善这方面的统计。

乳腺癌术后局部复发重要因素之一是手术创面脱落癌细胞种植[11]，为此我们对50例患者行引流液脱落癌细胞检查。观察组脱落癌细胞阳性率为8.0%(2/25)，明显低于对照组32.0%(8/25)，差异有统计学意义，提示观察组的术中处理能减少残余癌细胞。所有患者随访2年，对照组有24.0%(6/25)的局部复发率，而观察组未有1例出现。不难推断，术中喷洒化疗是直接把洛铂喷洒至瘤床、已侵犯组织的剥离面、腋窝淋巴结清扫区、血管根部及其他可疑留残余癌细胞区域，后者所接触的药物浓度明显高于血浆，并且胸壁对洛铂的清除速度相对缓慢，使癌细胞能较长时间地接触高浓度抗癌药物，提高了对癌细胞的直接杀伤作用，降低了局部复发率。另一方面，皮瓣下的洛铂经毛细血管等微循环吸收后再经腋血管系统和淋巴系统入血，这种途径也与乳腺癌转移途径一致，因此术中喷洒洛铂不仅能杀灭散落的癌细胞，还能杀灭腋窝淋巴系统中转移的微小病灶，减少腋窝转移机会。我们的随访数据还表明，观察组较对照组并没有显著改善远处转移率和2年生存率。事实上，即使术中第一时间给药，抓住乳腺癌细胞对药物最敏感的机会窗，也无法确保达到100%的无瘤，还是可能会有部分癌细胞经腹直肌鞘和肝镰状韧带的淋巴管引流至肝脏发生远处转移。我们将会继续随访，期待5年的数据，而能否通过洛铂与其他药物联合用药进一步改善各项指标，还有待全国多中心大样本量的研究来给予更多的循证医学证据支持。

本研究依据改良根治术中应用洛铂与否将乳腺癌患者分为观察组和对照组，结果表明，两组血常规、肝肾功能、胃肠道反应、Ⅰ期愈合时间、远处转移率和2年生存率方面无显著差异，观察组在控制局部复发率方面优于对照组。综上所述，乳腺癌术中应用洛铂安全有效，值得进一步临床推广。

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(编辑：吴小红)

Clinical Observation of Intraoperative Local Chemotherapy with Lobaplatin for Breast Cancer Patients Underwent Modified Radical Mastectomy

CHENWeixian,LIJian,YUNWen,etal.

AffiliatedCancerHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing,210009

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of intraoperative local chemotherapy with lobaplatin for breast cancer patients underwent modified radical mastectomy.Methods50 cases of breast cancer patients treated with modified radical mastectomy were randomly divided into 2 groups,25 cases in each group.In the observation group,operation wound was washed and steeped by physiological saline containing 50 mg lobaplatin for 15min.After sucking out the washing fluid,another 50 mg lobaplatin was multi-point sprayed in tumor bed,axillary lymph node dissection area,and any other potential area of residual cancer cells before flap suture.The control group only received a treatment of same amount of physiological saline.Then,drug safety,short-term effects and long-term results were tracked and compared.ResultsPostoperative adverse effects including myelosuppression(number of leukocytes and platelets),hepatic and renal functions(serum creatinine and alanine aminotransferase),local pain as well as gastrointestinal reactions(nausea,emesia and diarrhea) and phase I healing time showed no significant difference between the 2 groups(P>0.05).While exfoliative tumor cytology and local recurrence rate of the observation group were remarkably lower than those of the control group(χ2=4.5 and χ2=4.7,respectively,P<0.05),distant metastasis rates and 2-year survival rates had no significant difference(P>0.05).ConclusionIntraoperative local chemotherapy with lobaplatin for breast cancer patients underwent modified radical mastectomy is safe and effective,and it could decrease local recurrence.It is worthy of further clinical promotion.

Breast cancer;Lobaplatin;Intraoperative chemotherapy;Local recurrence

210009 江苏省肿瘤医院

秦建伟

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.06.028

R737.9

A

1001-5930(2016)06-0959-03

2015-11-04

2016-04-05)