宁　燕



EGFR-TKIs辅助治疗非小细胞肺癌的临床观察

宁燕

目的探讨非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs辅助治疗的临床疗效及安全性。方法选取127例非小细胞肺癌患者，给予EGFR-TKIs辅助化疗4周后，依据RECIST 1.1标准评价短期临床治疗效果，疾病控制较好患者继续进行EGFR-TKIs辅助化疗，并依据RECIST 1.1标准评价长期临床治疗效果；WHO标准评价不良反应；Kaplan-Meier方法分析EGFR-TKIs辅助治疗非小细胞肺癌后2年生存率。结果EGFR-TKIs辅助治疗非小细胞肺癌4周后32.28%患者达到病理部分缓解，51.97%患者病情稳定，治疗有效率为32.28%，疾病控制率为84.25%；EGFR-TKIs辅助治疗非小细胞肺癌长期治疗后40.94%患者达到病理部分缓解，14.96%患者病情稳定，治疗有效率为40.94%，疾病控制率为55.91%。皮疹、转氨酶升高、腹泻、胃肠道刺激等是EGFR-TKIs辅助治疗非小细胞肺癌的不良反应，患者Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率较低(主要是皮疹)；患者2年总回访率为96.06%，中位无进展生存期5.3个月，辅助化疗后2年生存率为2.36%。结论EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者接受EGFR-TKIs辅助化疗，临床治疗效果较好且患者耐受性较好。但是治疗后期EGFR-TKIs耐药是影响非小细胞肺癌患者生存率的重要因素。

EGFR-TKIs;非小细胞肺癌;疗效及安全性

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:940～943)

肺癌是高发病增长率、高死亡率、生存期短的恶性肿瘤疾病，是我国城市居民肿瘤致死的首位病因，据世界卫生组织推算到2025年我过肺癌新增病例将达到100万[1-3]。肺癌临床流行病学研究发现，约80%的肺癌病理为肺腺癌、肺鳞癌等非小细胞肺癌，而且多发展至晚期(TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期)。表皮生长因子受体-酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKIs)是具有高度生物靶向性的抗肿瘤药物，临床研究发现EGFR基因突变型、肺腺癌、女性、无吸烟史肺癌患者会获得更大益处[4-5]。研究中我们以非小细胞肺癌患者为研究对象，对EGFR-TKIs辅助化疗的临床疗效及安全性进行观察研究。

1　资料与方法

1.1一般资料

分析2011年5月～2013年5月我院收治的非小细胞肺癌患者127例；男性51例，女性76例；年龄为31～75岁，平均年龄为(49.4±7.7)岁；患者BMI为18.4～27.9 kg/m2，平均为(23.0±4.2) kg/m2；患者ECOG行为状态评分为0～2分；吸烟史患者38例。纳入标准：①所有患者入院后经肺部CT和(或)肺部MRI检测，并经病理学检查确诊为非小细胞肺癌：鳞癌41例，腺癌63例，大细胞癌患者23例；②患者依据美国癌症联合委员会(AJCC)第七版分期标准：Ⅲb期52例，Ⅳ期75例；③EGFR基因突变患者103例，基因突变情况不明患者24例；④患者无既往放化疗治疗史，均为首次并自愿接受EGFR-TKIs辅助化疗。排除标准：治疗中途转院治疗或放弃治疗的患者，治疗依从性差的患者、合并其他恶性肿瘤疾病的患者、对化疗药物过敏的患者、严重肝肾功能不全的患者等，见表1。

表1　非小细胞肺癌患者的一般资料

1.2方法

本研究入选非小细胞肺癌患者接受一线抗非小细胞肺癌化疗3～5个周期后，再给予EGFR-TKIs辅助化疗治疗。即给予患者口服厄洛替尼(特罗凯，罗氏制药有限公司)150 mg/次，1次/天。所有患者进行4周化疗后，依照RECIST 1.1标准对患者进行化疗抗癌疗效评价。CR(完全缓解)：所有目标病灶消失和全部病理淋巴结短直径减少至小于10 mm；PR(部分缓解)：目标病灶短直径之和减少30%以上；PD(进展)：目标病灶短直径之和增加20%以上或出现新的病灶；SD(稳定)：目标病灶短直径之和缩小程度未达到PR或增加程度未达到PD；RR(治疗有效率)：CR、PR之和；DCR(疾病控制率)：CR、PR、SD三者总和。化疗治疗后依据每个患者的具体情况对患者进行择期手术切除或放射治疗。

统计所有患者EGFR-TKIs辅助化疗过程中出现的不良反应，并按照WHO抗癌药物不良反应标准进行分级。对所有患者进行EGFR-TKIs辅助化疗后至少随访2年，统计患者辅助化疗治疗后2年生存情况。

1.3统计学分析

应用SPSS 19.0软件进行分析，各因素采用例数或百分比表示，非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs辅助化疗治疗后24个月生存率采用Kaplan-Meier方法分析。

2　结果

2.1EGFR-TKIs辅助化疗治疗非小细胞肺癌的疗效

127例非小细胞肺癌患者均完成至少4周的EGFR-TKIs辅助化疗，按照RECIST 1.1标准进行短期(辅助化疗4周)临床治疗效果评价：CR 0例，PR 41例，PD 20例，SD 66例。对于达到PR和SD的非小细胞肺癌患者继续给予口服厄洛替尼150 mg/次，1次/天，直至患者出现严重的化疗毒性反应或病情进展。107例患者完成了9～43周EGFR-TKIs辅助化疗，依照RECIST 1.1标准进行长期临床治疗效果评价：CR 0例，PR 52例，PD 36例，SD 19例。其中21例非小细胞肺癌患者进行择期切除手术治疗，18例患者进行了同步放射治疗，见表2。

表2　EGFR-TKIs辅助化疗临床疗效评价

2.2EGFR-TKIs辅助化疗治疗非小细胞肺癌的不良反应

EGFR-TKIs辅助化疗治疗非小细胞肺癌的主要不良反应有皮疹、转氨酶升高、脱发、腹泻、恶心呕吐、骨髓抑制、胃肠道刺激、口腔黏膜炎等。依据WHO抗癌药物不良反应标准对非小细胞肺癌患者出现的不良反应进行分级，结果见表4。给予发生Ⅰ～Ⅱ级不良反应患者对症治疗，发生Ⅲ～Ⅳ级不良反应患者停药，患者不良反应得到缓解，见表3。

表3　EGFR-TKIs辅助化疗的临床不良反应及其发生率(例，%)

2.3EGFR-TKIs辅助化疗治疗非小细胞肺癌患者2年生存率

对研究中患者进行EGFR-TKIs辅助化疗后随访2年，统计并分析患者2年生存率。127例患者2年总回访率为96.06%，中位无进展生存期5.3个月；辅助化疗后3个月患者生存率为59.84%，6个月患者生存率为37.80%，12个月患者生存率为11.02%，18个月患者生存率为5.51%，24个月患者生存率为2.36%；对患者进行Kaplan-Meier生存率分析，累积生存函数见图1。

图1　EGFR-TKIs辅助化疗治疗非小细胞肺癌患者2年累积生存函数

3　讨论

与小细胞肺癌相比较，非小细胞肺癌具有占发病率比重大、疾病进展速度慢、侵袭转移速度慢等特点[6]。依据2015年美国国立综合癌症网络(NCCN)肺癌指南，手术仍是Ⅰ期～Ⅲa期非小细胞肺癌患者的首选治疗方法，而化疗是Ⅲb期～Ⅳ期肺癌患者的主要治疗方法[1]。EGFR是原癌基因c-erbB1激活后的表达产物，与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等密切相关，EGFR在很多种肿瘤疾病中高表达，如乳腺癌、胃癌、肺癌等[7-9]。大量临床研究发现，约40%亚裔非小细胞肺癌患者伴随有EGFR基因突变，可作为非小细胞肺癌患者个性化治疗的靶点之一[10]。EGFR-TKIs作为高生物靶向性的抗癌药不但具有较高的抗肿瘤活性，而且较少诱发骨髓抑制、其它脏器损害等不良反应。研究中的127例非小细胞肺癌患者先进行一线标准化疗再接受EGFR-TKIs辅助化疗，旨在于先用一线化疗药物杀伤S期肿瘤细胞，再用EGFR-TKIs杀伤G0期肿瘤细胞，提高非小细胞肺癌患者的治疗效果和生存期。通过评价EGFR-TKIs辅助化疗治疗4周后非小细胞肺癌患者短期治疗效果发现，32.28%患者达到病理部分缓解，51.97%患者病情稳定，治疗有效率为32.28%，疾病控制率为84.25%；与文献报道相似，女性患者、腺癌患者、EGFR基因突变型患者、无吸烟史患者易达到PR，EGFR基因突变型患者易获得SD。对于疾病得到控制患者继续给予EGFR-TKIs辅助化疗并评价长期治疗效果发现，40.94%患者达到病理部分缓解，14.96%患者病情稳定，治疗有效率为40.94%，疾病控制率为55.91%；其中21例PR患者进行了择期切除手术治疗，18例患者进行了同步放射治疗。长期给予EGFR-TKIs辅助治疗后(约17～33周)患者出现耐药，表现为肿瘤孤立式进展(45/107)、爆发式进展(23/107)或缓慢进展(39/107)，EGFR-TKIs辅助治疗失败。

通过对患者EGFR-TKIs辅助治疗不良反应事件及其发生率统计分析发现，主要不良反应为皮疹(73.23%)、转氨酶升高(8.66%)、脱发(3.15%)、腹泻(7.87%)、恶心呕吐(4.72%)、骨髓抑制(2.36%)、胃肠道刺激(24.41%)、口腔黏膜炎(3.15%)。依据WHO抗癌药物不良反应标准对非小细胞肺癌患者出现的不良反应进行分级，患者出现Ⅲ至Ⅳ级严重不良反应率低，主要是皮疹和胃肠道刺激，无严重脏器毒副反应或严重神经系统反应发生，给予发生Ⅰ～Ⅱ级不良反应患者对症治疗，发生Ⅲ～Ⅳ级不良反应患者停药，患者不良反应得到缓解；说明EGFR-TKIs辅助治疗对非小细胞肺癌患者治疗的安全性较高，患者对厄洛替尼的耐受性好。

统计并分析患者进行EGFR-TKIs辅助化疗后2年生存率，总回访率为96.06%，中位无进展生存期5.3个月；辅助化疗后3个月患者生存率为59.84%，6个月患者生存率为37.80%，12个月患者生存率为11.02%，18个月患者生存率为5.51%，2年患者生存率为2.36%；获得较长生存期(18～24个月)的7例患者为肺腺癌、EGFR基因突变型、无吸烟史、且行择期切除手术治疗的患者。

综上，EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者接受EGFR-TKIs辅助化疗临床治疗效果较好且患者耐受性较好。但是治疗后期EGFR-TKIs耐药是影响非小细胞肺癌患者生存率的重要因素。采取有效措施减少耐药或许可以使EGFR突变型非小细胞肺癌患者获得更大益处和更长生存期。

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(编辑：吴小红)

Clinical Observation of EGFR-TKIs for Patients with Non-small Cell Lung Cancer

NINGYan.

DazuPeople’sHospital,Chongqing,402360

ObjectiveTo explore the clinical efficacy and safety of EGFR-TKIs for patients with non-small cell lung cancer.Methods127 patients with non-small cell lung cancer were selected.All of them were given at least 4 weeks of EGFR-TKIs treatment.The short-term therapeutic effects were analyzed by RECIST 1.1 criterion and patients with good disease control were given continued EGFR-TKIs treatment.The long-term therapeutic effects were also analyzed by RECIST 1.1 criterion and side effects was analyzed by WHO standard.Kaplan-Meier method was used to analyze 2-year survival rates after EGFR-TKIs treatment.Results32.28% non-small cell lung cancer patients had achieved pathological partial response and 51.97% patients had achieved stable disease response after 4 weeks treatment of EGFR-TKIs.The short-term treatment effective rate was 32.28% and the disease control rate was 84.25%.In the long run,40.94% non-small cell lung cancer patients had achieved pathological partial response,14.96% patients had achieved stable disease response,the short-term treatment effective rate was 40.94% and the disease control rate was 55.91%.The adverse reactions were erythra,aminotransferase elevation,diarrhea,gastrointestinal stimulation and so on.But Ⅲ to Ⅳ levels of adverse reactions in patients were at low incidence(mainly was erythra).The 2-year total return rate after EGFR-TKIs treatment was 96.06%,the median progression-free survival was 5.3 months,and 2-year survival rate of non-small cell lung cancer patients was 2.36%.ConclusionThe EGFR-TKIs treatment is effective and well tolerated for non-small cell lung cancer with EGFR gene mutation.But the drug resistance is the main factor affecting survival rate of non-small cell lung cancer.

EGFR-TKIs;Non-small cell lung cancer;Therapeutic effect and safety

402360 重庆市大足区人民医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.06.022

R734.2

A

1001-5930(2016)06-0940-04

2015-08-07

2016-02-14)