刘腾飞 宋飞凤 章燕幸 吴承龙★

普罗布考对颈动脉粥样硬化斑块面积及血浆ADP血脂的影响

刘腾飞 宋飞凤 章燕幸 吴承龙★

目的 观察普罗布考能否通过升高血浆脂联素（ADP）水平进而发挥抗动脉粥样硬化的作用。方法 收集颈动脉存在不稳定性粥样硬化斑 块的患者，将入组患者随机分为两组：联合治疗组（普罗布考片375mg/次，2次/d，阿托伐他汀钙片20mg，1次/d，基础治疗）、常规治疗组（阿托伐他汀钙片20mg，1次/d，基础治疗），基础治疗包括针对患者血压、血糖，以及抗血小板聚集药物等。分别于治疗前、治疗6个月后检测总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），血浆ADP，颈动脉粥样硬化斑块面积。结果 两组治疗6个月后TC、TG、LDL-C、ox-LDL、斑块面积均下降（P＜0.05），且联合治疗组TC、LDL、ox-LDL、斑块面积下降幅度优于常规治疗组（P＜0.05），ADP、HDL水平均升高（P＜0.05），联合治疗组ADP升高幅度明显优于常规治疗组（P＜0.05）。治疗期间未出现明显肝肾功能改变、肌痛、过敏等不良反应，未见其它临床不良反应。结论 普罗布考联合阿托伐他汀降低血脂、抗动脉粥样硬化的作用优于阿托伐 他汀单药治疗，普罗布考能通过某种机制升高血浆ADP水平进而发挥抗动脉粥样硬化作用，但具体作用机制有待进一步研究明确。

普罗布考 阿托伐他汀 动脉粥样硬化 脂联素

动脉粥样硬化（AS）是心脑血管疾病中最常见的疾病，可引起相应组织器官缺血性改变。研究表明，对缺血性脑卒中的发生起决定作用的是粥样硬化斑块的稳定性，而非斑块直接所致的管腔狭窄［1］。血浆脂联素（ADP）是脂肪细胞分泌的一种肽类激素，具有调节体内能量代谢、调节糖脂代谢、抗动脉粥样硬化、胰岛素增敏等多种作用［2］。作者通过观察普罗布考联合阿托伐他汀对颈动脉不稳定粥样硬化斑块面积大小及血脂、ADP水平的影响，进一步阐明普罗布考抗动脉粥样硬化的作用。

1　临床资料

1.1一般资料 2014年9月至2015年2月绍兴市人民医院经颈部血管彩色超声发现颈动脉有不稳定性粥样硬化斑块形成的患者80例。男52例，女28例；平均年龄70.13岁。纳入标准：（1）颈部血管普通超声发现颈动脉有不稳定性粥样硬化斑块［不稳定粥样硬化斑块诊断标准： 颈动脉粥样斑块诊断标准：颈总动脉（CCA）远段（颈动脉膨大部近段）1cm、分叉处（Bulb）1cm、分叉处远端颈内动脉（ICA）1cm，总计长约3cm 的颈动脉段近侧壁与远侧壁范围内，任意点内膜-中层厚度（IMT）增厚＞1.5mm［3］。不稳定斑块的诊断标准：根据超声检查斑块内的回声强度［4］，将其中的低回声、中等回声或混合回声斑块定义为不稳定斑块形成］。（2）年龄20～80岁，男女不限。（3）对本项目知情并签订知情同意书。排除标准：（1）对普罗布考或其他治疗药物过敏。（2）近期发生过心肌梗死、有严重室性心律失常、有Q-T间期延长或正在服用可以延长 Q-T 间期药物、存在低钾或低镁血症。（3）合并有严重心、肝、肾功能不全者。肝功能指标（ALT、AST）＞3倍正常值，BUN或Cr水平超出正常值范围。（4）有心源性晕厥或有不明原因晕厥。（5）精神病患者或痴呆。（6）服用其他可能干扰研究药物的患者。按照入院前后顺序，随机分为两组。其中联合治疗组（普罗布考片+阿托伐他汀钙片+基础治疗）40例；常规治疗组（阿托伐他汀钙片+基础治疗）40例。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义，具有可比性（见表1）。

表1　两组患者一般资料比较［n（%）］

1.2治疗方法 两组患者均予降压、降糖、抗血小板凝集等基础治疗，常规治疗组口服阿托伐汀钙片（瑞辉制药有限公司）20mg/次，1次/d。联合治疗组在上述基础上加用普罗布考片（齐鲁制药有限公司）375mg/次，2次/d。两组均连续服用上述药物6个月，并禁止服用与本试验药物有同类作用的其他调脂、抗炎抗氧化等药物。

1.3观察指标 （1）实验室指标：两组受试患者在治疗前清晨空腹抽取肘正中静脉血，应用BECKMAN COULTER AU5800全自动生化分析仪检测TC、TG、LDL、HDL；采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、ADP水平，仪器为奥地利Anthos2010酶标仪，试剂由伊莱瑞特生物科技有限公司提供。（2）颈动脉彩色超声检查：采用PHILIPS IU22彩色多普勒超声诊断仪，探头型号为L12-5，分别检测颈总动脉远段（颈动脉膨大部近段）1cm、分叉处（Bulb）1cm、分叉处远端颈内动脉1cm纵横轴实时二维图像，筛选出不稳定性粥样硬化斑块，分别测量每个斑块的最长径线和最大厚度，以二者相乘值评价斑块的面积大小，若同时有数枚斑块存在，则取面积较大的斑块，记录最大斑块的面积。（3）随访：所有患者治疗6个月后，复查各项血液学指标及颈部血管超声检查，颈部血管超声检查由同一操作者进行。治疗期间密切观察患者一般情况，监测血常规，肝、肾功能变化。

1.4统计学方法 采用 SPSS17.0 统计软件。计量资料以（±s）表示，用t检验。计数资料用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1治疗前后血脂、ADP水平、斑块面积的变化比较 两组患者治疗6个月后TC、TG、LDL、ox-LDL、斑块面积均较治疗前下降（P＜0.05），ADP、HDL水平均升高（P＜0.05）；且联合治疗组TC、LDL、ox-LDL、斑块面积下降幅度明显优于常规治疗组（P＜0.05），ADP升高幅度明显优于常规治疗组（P＜0.05）。见表2、3、4。

表2　两组患者治疗前后血脂水平变化比较（±s）

表2　两组患者治疗前后血脂水平变化比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.01或＜0.05；与常规治疗组比较#P＜0.05

项目　联合治疗组　常规治疗组治疗前　治疗后　治疗前　治疗后TC（mmol/L）　4.81±1.08　3.48±0.62*#　4.65±1.19　3.82±0.69* TG（mmol/L）　1.30±0.58　1.03±0.45*　1.45±0.82　1.08±0.44* LDL（mmol/L）　3.11±0.95　1.43±0.55*#　2.89±0.99　1.75±0.76* HDL（mmol/L）　1.02±0.24　1.16±0.27*　1.04±0.27　1.17±0.27*

表3　两组患者治疗前后ox-LDL、ADP的水平变化比较（±s）

表3　两组患者治疗前后ox-LDL、ADP的水平变化比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.01或＜0.05；与常规治疗组比较#P＜0.05

项目　联合治疗组　常规治疗组治疗前　治疗后　治疗前　治疗后ox-LDL（μg/L）　360.34±85.49　279.66±82.64*#　359.27±82.29　320.30±82.25* ADP（mg/L）　3.39±0.68　4.22±0.73*#　3.44±0.79　3.80±0.77*

表4　两组患者治疗前后斑块面积的变化比较（±s）

表4　两组患者治疗前后斑块面积的变化比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.01或＜0.05；与常规治疗组比较#P＜0.05

组别　斑块面积（mm）治疗前　治疗后联合治疗组　32.63±21.65　16.59±12.09*#常规治疗组　32.12±17.82　23.80±15.87*

2.2不良反应 治疗期间未出现明显肝肾功能改变、肌痛、过敏等不良反应，未见其它临床不良反应。随访过程中5例患者出现轻度转氨酶升高，其中联合治疗组2例，常规治疗组3例，给予对症护肝治疗后1周复查肝功能正常。

3　讨论

AS是心脑血管疾病中最常见的疾病，发生在心、脑、肾等器官的动脉粥样硬化病变，可引起相应器官的缺血性改变。因此，防止AS的发生与发展是防治心脑血管疾病的重要措施。动脉粥样硬化病变的形成和发展是一个脂质驱动的慢性炎性过程，其中氧化应激在其形成中发挥重要作用。ox-LDL是动脉粥样硬化的重要危险因子，研究发现其具有促进动脉粥样硬化泡沫细胞形成、损伤血管内皮细胞、促进血管平滑肌细胞增殖迁移以及炎性细胞因子释放等作用，参与、促进动脉粥样硬化的发生和发展。

他汀类药物是一类羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸的代谢途径，减少细胞内胆固醇的合成。目前临床上主要使用他汀类药物降低外周血胆固醇，预防动脉粥样硬化，进而延缓斑块病变的发展。普罗布考作为FDA唯一认证的抗氧化药物，最初以抗氧化剂、降脂药应用于临床。研究表明普罗布考能对抗脂质氧化，降低血浆ox-LDL水平［5］，研究表明普罗布考联合他汀类药物能提高血浆中ADP的含量，进而发挥动脉粥样硬化保护作用。

本资料结果表明治疗6个月联合治疗组TC、LDL、ox-LDL较前明显下降，颈动脉斑块面积较前也有明显下降，表明较单独使用他汀类药物，普罗布考联合他汀治疗具有明显的降脂、抗氧化作用，进而更好地发挥抗动脉粥样硬化作用。在治疗6个月后常规治疗组与联合治疗组TG水平虽有下降，但两组间下降程度无明显差异，这与黄盼盼等［6］的研究结果有所差别，究其原因一方面可能与本资料收集病例数相对较少，另一方面可能由于TG水平与饮食波动关系较大，因此患者饮食情况可能会影响TG水平。与常规治疗组比较，联合治疗组治疗后血浆ADP水平明显升高，表明普罗布考可能通过某种作用机制能使血浆ADP水平升高，进而发挥抗动脉粥样硬化斑块形成的作用。然而具体的机制还有待进一步的研究证实。

1 .Stoll G， Jander S， Sitzer M，et al. Unstable carotid stenosis--an inflammatory disease. Nervenarzt， 2000，71（12）： 955～962.

2 Arita Y， Kihara S， Ouchi N，et al. Paradoxical decrease of an adiposespecific protein， adiponectin， in obesity. Biochem Biophys Res Commun， 1999，257（1）：79～83.

3 Simon A， Gariepy J， Chironi G，et al. Intima-media thickness： a new tool for diagnosis and treatment of cardiovascular risk. J Hypertens，2002，20（2）：159～169.

4 Chan SH， Chew TS. Lack of regression in Epstein-Barr virus infected leucocyte cultures of nasopharyngeal carcinoma patients. Lancet，1981，2（8259）：1353.

5 M adalinski K， Slusarczyk J，Klein G. Letter： Hepatitis-B antigen and homologous antibodies in Burkitt's lymphoma and nasopharyngeal carcinoma. Lancet， 1974，1（7862）：86 9.

6 黄盼盼，聂田，张娟，等. 普罗布考联用阿托伐他汀对急性脑梗死患者脂质代谢的影响. 中华老年心脑血管病杂志， 2015，（2）：164～166.

Objective To observe the effect of anti atherogenesis and stable plaque for probucol by increasing of serum ADP level. Method Eighty patients with unstable atherosclerotic plaque of caroti d artery detected by color Doppler ultrasound were randomly divided into two groups：combined treatment group and control group. Patients in combined treatment group took probucol 375mg 2 times daily and atorvastatin 20mg 1 times daily and in control group take atorvastatin 20mg 1 times. All choosed patients were respectively tested serum lipids （total cholesterol（TC），triglyceride（TG），low density lipoprotein chole sterol （LDL-C），high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）），oxidized low density lipoprotein （ox-LDL），adiponectin （ADP），and plaque size before and 6 months after treatment. Result After treatment the serum levels of TC，TG，LDL，ox-LDL，decreased in both groups（P＜0.05） and the TC，LDL，ox-LDL，plaque size all reduced significantly in combined group（P＜0.05）.The serum ADP，HDL，level all increased（P＜0.05），and the serum ADP increased signif icantly in combined group（P＜0.05）. During the treatment，there was no signifi cant change in liver and kidney function，myalgia，allergic adverse reactions，and no other clinical adverse reactions emerge. Conclusion The effect of atorvastatin and probucol on reducing blood lipid and anti atherosclerosis was better than that of atorvastatin monotherapy. The effect of anti atherosclerosis of probucol was increased by elevating ADP through a certain mechanism，but the mechanism needs further study.

Probucol Atorva statin Atherosclerosis Adiponectin

310053 浙江中医药大学第二临床医学院（刘腾飞 宋飞凤）

312000 浙江省绍兴市人民医院神经内科（章燕幸 吴承龙）