姚克林 胡红杰★ 夏瑞明 胡吉波 徐甜甜

HIV阴性患者肺隐球菌病的临床与CT影像分析

姚克林 胡红杰★ 夏瑞明 胡吉波 徐甜甜

目的 分析HIV阴性患者肺隐球菌病（PC）的临床与CT影像表现特点，以期提高肺隐球菌临床诊治水平。方法 回顾性分析1998年1月至2013年12月经病理证实的65例HIV阴性PC患者的临床资料。结果 65例PC患者中，33例患者有临床症状，主要表现为呼吸系统症状，出现胸痛9例。32例患者无症状，包括2例外伤后检查发现。有基础疾病27例，有无基础疾病的两组PC患者影像学分型比较差异无统计学意义（P＞0.05）。PC的伴随征象复杂，主要出现空气支气管征16例，空洞/空泡12例，分叶征11例，晕征4例，其中同一病灶内出现空气支气管征和小局灶坏死区10例。有无基础疾病的两组PC患者影像学上出现主要征象的差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 PC的临床症状不典型，中青年人群发病多见。CT影像表现复杂，常以结节和片状浸润影出现，病灶多为单肺叶分布，在肺下叶和外围带为主。多发混合型的多种形态病灶存在有一定特征性；单发结节型诊断困难。PC伴随征象复杂，晕征对其诊断价值有限；同一病灶内空气支气管征和小局灶坏死区并存可能为PC一特殊征象。

肺隐球菌病 人类免疫缺陷病毒 计算机体层成像 影像 晕征 局灶坏死

肺隐球菌病（PC）是由新型隐球菌感染引起的一种少见的感染性疾病［ 1，2］。目前较少报道有关HIV阴性患者的原发性肺隐球菌病，临床上几乎所有患者初诊时均误诊为肺肿瘤、肺结核、肺炎等疾病。作者回顾性分析本院经手术或穿刺病理证实的65例HIV阴性PC患者临床资料，探讨该病的临床及CT影像学表现特征，以期提高PC临床诊治水平。

1　临床资料

1.1一般资料 回顾性分析1998年1月至2013年12月本院经病理证实的65例HIV阴性的PC患者的临床资料。诊断标准参照侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）［2］。所有患者均经病理学或病原学检查确诊。排除标准：艾滋病患者或HIV阳性者。

1.2方法 记录每例PC患者的相关临床资料和影像资料：包括（1）基本资料：性别、年龄、初步诊断、接触史、基础疾病及激素相关治疗、用药情况。（2）临床资料：临床症状、实验室检查（所有65例患者均行HIV测定）、治疗经过及随访记录。（3）胸部CT等影像学资料：CT影像的分析由两位放射科医师完成，观察内容包括病灶的分布部位、大小、数量、形态、密度、边缘、伴随征象、与胸膜的关系、纵隔和肺门淋巴结肿大情况、胸腔积液情况。（4）确诊方法：所有PC患者获得病理学证实。

1.3统计学方法 采用SPSS13.0统计软件。正态分布资料以（±s）表示。分类变量资料以n（%）表示，用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1基本资料 （1）一般资料：本组65例中，男38例，女27例；年龄16～72岁，平均年龄（45.05±13.73）岁，男女比1.4：1。按发病年龄分成四组，其中≤20 岁2例、21～40岁22例、41～60岁28例、≥61岁3例，发病年龄主要集中在20～60岁的中青年最多，共50例。（2）基础疾病：本组65例中，27例患者有基础疾病，其中左侧肾上腺皮质腺瘤1例，皮肌炎1例，慢性肾炎1例，类风湿骨关节炎1例（4例均有激素治疗史），糖尿病史2例，高血压病史5例，肺结核及肾结核病史1例，恶性肿瘤病史7例，甲状腺功能亢进病史1例，痛风病史1例，鼻息肉副鼻窦炎3例，慢性肺部阻塞性肺疾病1例，乙型肝炎病史2例。其余38例患者无明确的基础疾病，也未接受长期广谱抗生素、免疫抑制剂或激素治疗。（3）接触史：本资料仅有1例患者有养鸟史，其它患者无明确鸟粪、土壤、发霉物品等相关接触史。

2.2临床表现 （1）临床症状：本组65例中33例患者有临床症状，主要表现为呼吸道症状，包括咳嗽、咳痰14例，干咳5例，发热2例，痰中带血或咯血3例。其它较多出现的是胸痛9例，其中伴乏力4例，关节痛2例，鼻塞鼻涕2例，颜面红斑、进行性肥胖、贫血、上腹部痛伴纳差各1例；其余32例患者无明显症状，体检发现肺部异常阴影，其中包括2例外伤后意外发现。（2）实验室检查：本组65例患者术前免疫检测HIV均为阴性；实验室检查：白细胞计数、中性粒细胞比例升高4例，单独中性粒细胞比例升高2例，嗜酸粒细胞升高2例，其余57例血常规检查无明显异常。

2.3影像表现 （1）病灶分布：本组51例为单肺叶发病，其中病灶发生在右肺上叶9例，右肺中叶4例，右肺下叶16例；左肺上叶7例，左肺下叶15例；14例为多肺叶发病，其中9例累及两肺。65例中59例病灶位于肺外带为主，其中10例广基底紧贴胸膜；3例病灶紧贴叶间胸膜，1例病灶位于右肺中叶近前纵隔，1例病灶位于右肺门部。（2）影像分型：单发结节型24例（见图1）；多发混杂型25例（见图2）；片状浸润型16例（见图3）。（3）伴随征象：病灶伴随征象复杂，与肿瘤、炎症、结核有相似，其中病灶出现空洞/空泡12例，其中1例PC以单独厚壁空洞病灶出现（见图4），空气支气管征16例，分叶征11例，其中同一病灶内出现空气支气管征和小局灶坏死区10例（见图5），毛刺5例，晕征4例，病灶内含钙化2例，伴有肺门淋巴结肿大3例，同侧出现胸腔积液（简称胸水）1例。有无基础疾病的PC患者影像学分型比较差异无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。有无基础疾病PC患者胸部影像学主要征象比较差异有统计学意义，（P＜0.05）。（见表2）。

图1　CT示右肺下叶背段单发小结节影，大小2.1cm×1.6cm，有分叶

图2　CT示右肺中叶小结节、左肺下叶背段一团块影，其中左肺下叶背段团块内不规则空洞形成

图3　CT扫描左肺下叶背段片状肺实变影，其内见空气支气管征及局灶坏死区影

图4　CT示右肺下叶背段单发厚壁小空洞

图5　CT示右肺病灶进展，内同时见空气支气管征和局灶坏死区

表1　有无基础疾病的PC患者在影像学上分型比较［n（%）］

表2　有无基础疾病的两组PC患者影像上出现主要征象比较［n（%）］

2.4病理表现 65例患者病理检查证实为肺隐球菌病。46例CT导引下穿刺活检者，43例获得病理检查确诊，3例呈假阴性，后经手术病理证实。组织病理学检查表现为肉芽肿性病变58例，HE染色见肉芽肿性病变，主要为单核组织细胞、多核巨细胞、类上皮细胞、泡沫细胞、淋巴细胞、浆细胞，均可在病变组织中检测到隐球菌病原体，多核巨细胞或泡沫样组织细胞内见透亮球形隐球菌孢子。其中7例CT导引穿刺活检病理结果未描述肉芽肿改变。本组61例患者PAS染色（过碘酸雪夫染色）和PASM染色（过碘酸六胺银染色）呈阳性。

3　讨论

肺隐球菌病为一种少见的肺部真菌感染疾病。一方面随着大量广谱抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素和化疗药物的应用和恶性肿瘤、AIDS、器官移植患者增多；另一方面临床对PC诊治水平的提高，文献报道我国PC发病率呈上升趋势，尤其在免疫功能健全或基础疾病较轻的人群中［3］。由于PC临床表现无特征性，常以呼吸道症状就诊，甚至部分患者无明显症状；胸部影像表现多样，也无明显特征；痰和血培养的隐球菌检出率极低，临床误诊率极高［4］。

肺隐球菌病的影像学表现复杂尚缺乏特征性。本组资料的PC病灶分布以单肺叶多见。病灶分布右肺多于左肺，下肺多于上肺，且以肺外带多见，与文献报道基本一致［5，6］。三种类型的PC影像学特征分析：（1）单发结节型：结节直径1～3cm，边缘光滑或毛糙，可有分叶、毛刺，少数病灶周围出现“晕征”，其中结节内可见筛孔样的低密度阴影，类似空洞/空泡改变。该型影像无特定，诊断较困难；Murayama等［7］报道13例免疫功能正常者的肺隐球菌病，其HRCT表现与肺结核和肺癌较相似。本资料7例有恶性肿瘤史，均误诊肿瘤复发或转移；1例以单纯厚壁空洞病灶出现的PC，诊断也较困难，患者在CT引导下病灶周围区域甲基蓝定位染色标记后胸腔镜手术确诊。（2）多发混杂型：此种类型有一定特征性，单发或多发结节、肿块、斑片状实变影两者或三者多形态病灶同时存在，结节常＜2cm，实变影内可见空气支气管征，结节或肿块病灶内形成空洞/空泡，周围偶可见“晕征”。多发性结节或斑片状影，容易误诊为转移性肿瘤或肺结核，但转移性肿瘤较少出现斑片影，其结节也少有空洞；结合实验室检查血清肿瘤标志物指标是否异常，尤其是多指标联合检测对肺癌的诊断有较高的特异性［8］。（3）片状浸润型：表现为片状实变阴影，基底常紧贴胸膜，其内见空气支气管征并有部分病例伴有不规则的小局灶坏死区阴影。该型表现常误诊为普通细菌性肺炎。但肺炎的实变影中出现空气支气管征，少见合并不规则小局灶坏死区，且肺炎临床症状明显，血象改变、抗炎治疗有效等，也有助于两者鉴别。

本组10例患者的同一病灶内出现空气支气管征和小局灶坏死区并存的现象，出现率15.4%，这一征象可能是PC的特征表现。PC为感染性疾病，出现空气支气管征的病理基础可能和大叶性肺炎类似，是在病原体周围发生炎症反应，表现为肺泡实变，肺支架结构完整；因此PC出现空气支气管征时含气支气管走行自然、管壁光滑，这和发生在肺癌、淋巴瘤、结节病时有所不同。PC出现小局灶坏死区的病理基础可能是PC在肺内形成肉芽肿，内有小干酪样坏死，在影像上呈现小低密度灶，部分成小空洞样。另一方面，胸膜凹陷、病灶内钙化、同侧胸水、淋巴结肿大等伴随征象，较肿瘤、炎症、结核出现较少。

病理诊断仍是肺隐球菌病确诊的主要手段，考虑到肺隐球菌病是良性病变过程，应寻求非开胸肺活检的诊断方法。不必要的手术和手术应激反应可能会导致PC扩散感染［9］。赖国祥等［4］曾报道一组36例PC患者病灶手术后，有7例出现隐球菌脑膜炎，2例死亡。本组PC患者采取手术确诊比例相对较少，且术后有联合抗真菌药物治疗，除外1例出现肺内病灶复发，其余患者均未出现隐球菌脑膜炎和隐球菌致死病例。PC患者痰液培养检查隐球菌阳性率极低，本组65例无一例成功检出；因PC病灶多分布在外带，纤维支气管镜下活检也受局限，检出率不高。有文献报道乳胶凝集试验（LA）检测隐球菌荚膜多糖抗原，是诊断隐球菌感染的一种无创、有效的实验方法［6］，可做为PC早期的诊断排查方法。LA试验阳性患者应结合临床、影像表现，并进一步穿刺活检，或抗真菌药物治疗复查。本组资料中46例患者行CT导引经皮肺穿刺，其中43例确诊，穿刺活检未能明确诊断的3例病灶，可能与病灶较小，未准确取得足量组织有关。

临床和影像学的综合考虑在PC的诊断中尤其重要。本资料显示，临床表现和影像学表现均缺乏特异性，但临床和影像学的不相符则提示有肺隐球菌病的可能，特别是临床上遇有年轻患者不能解释的肺部病变，或当抗炎、抗结核治疗无效，又不支持肿瘤诊断时，应警惕PC的可能；当患者有基础疾病，免疫功能受损不全，出现上述情况时更应考虑到PC可能［10］。

1 Levitz SM.The ecology of cryptococcus neoformans and the epidemiology of cryptoccosis.Rev Infect Dis，1991，13（6）：1163～1169.

2 中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）.中华内科杂志，2006，45（8）：697～700.

3 沈策，顾杰，武秀华，等.原发性新生隐球菌肺炎的诊断和治疗随访研究.上海医学，2005，28：952～954.

4 赖国祥，张玉华，林庆安，等.国内22年肺隐球菌病回顾性分析.中国实用内科杂志，2005，25（2）：176～178.

5 王颖，柳学国，张秀兰.肺隐球菌病的影像学表现（附32例分析）.放射学实践，2003，18（8）：579～581.

6 赵宇，蔡绍曦，汪金林，等.9O例人类免疫缺陷病毒阴性宿主原发性肺隐球菌病的诊断分析.中国呼吸与危重监护杂志，2012，l1（6）：541～544.

7 Murayama S，Sakai S，Soeda H，et al.Pulmonary cryptococcosis in immunocompetent patients：HRCT characteristics.Clin Imaging， 2004，28：l91～195.

8 冯香梅，王国庆，陈瑛，等.血清肿瘤标志物在肺癌诊断中的应用价值.中国肿瘤临床，2010，37（6）：331～334.

9 Zhou HX，Ning GZ，Feng SQ，et al.Cryptococcosis of lumbar vertebra in a patient with rheumatoid arthritis and scleroderma：case report and literature review.BMC Infectious Diseases，2013，13：128.

10 姚克林，胡红杰.肺隐球菌病的影像表现.实用放射学杂志，2015，35（3）：146～149.

Objective To analyze the clinical and CT imaging performance characteristics of HIV negative patients of Pulmonary Cryptococcosis. Methods We retrospectively reviewed the clinical date of 65 patients with HIV-negative PC who were diagnosed by pathology from January 1998 to December 2013 from Sir run run shaw hospital affiliated to Zhejiang university.Results A total of 65 patients with HIV-negative PC have been enrolled in the study. 33 patients with clinical symptoms，main show was respiratory symptoms，other 9 cases of chest pain，the rest symptoms no characteristic.32 cases of patients with asymptomatic at the time of diagnosis，including 2 cases was accidentally found after trauma.27 cases with underlying diseases，Presence of underlying conditions of two groups of patients with PC type image credits comparison difference has no statistical significance （P＞0.05）.Images of PC showed diversity，Which can be divided into three types，including single nodule type and multiple mixed type and patchy consolidation type. With signs of PC were complex，air bronchogram appeared in 16 cases （24.62%），cavitas/vacuoles sign in 12 cases （18.46%），lobulation sign in 11 cases （16.92%），halo sign in 4 cases （6.15%），air bronchograms and focal necrosis area in 10 cases （15.38%） which occured within the same lesion. Presence of underlying conditions of two groups of patients with PC，the main signs of the difference was statistical significance （P＜0.05）.Diagnosis way of PC，to lesion biopsy by CT-guided （43 cases） and surgical resection （21 cases），pathological diagnosis was given priority to. 58 cases （89.23%） in pathological organization found focal granulomatous lesions. Conclusion Pulmonary cryptococcosis clinical symptoms were not typical，occasionally occurred in HIV-negative，young and middle-aged patients with asymptomatic. CT manifestation of PC was diversiform，often appears in nodules and flake infiltrates shadows，Lesions often distribution of lung lower lobe and periphery，and often alone lung lobe be involvement.It has certain characteristic polymorphous lesions exists in multiple mixed type. single nodule type diagnosis difficult.Accompanying signs of PC were complex，halo sign of PC in the diagnosis of limited value，air bronchogram and focal necrosis area appeared in the same lesion may be a special sign of PC.

Pulmonary cryptococcosis HIV Computed tomography Imaging Halo sign Focal necrosis area

312000 绍兴文理学院附属医院放射科（姚克林 夏瑞明）

310016 浙江大学附属邵逸夫医院放射科（胡红杰 胡吉波 徐甜甜）