徐前程 查磊 陈尚华 刘小彬★

美托洛尔对脓毒性休克患者循环功能及氧代谢影响的临床研究

徐前程 查磊 陈尚华 刘小彬★

目的 评价美托洛尔对脓毒性休克患者循环功能及氧代谢的影响。方法 脓毒性休克患者50例，分为观察组25例（M组）与对照组25例（C组），M组予以美托洛尔12.5mg鼻饲，2次/d。C组使用生理盐水对照，观察两组患者治疗后循环指标及氧代谢指标的变化情况。结果 血流动力性指标：M组与C组HR比较，6h后各时间点均明显降低（P＜0.01），与基线比较均明显下降（P＜0.05），C组与基线比较24h后时间点明显下降（P＜0.05）；两组患者MAP比较差异无统计学意义，与基线比较差异亦无统计学意义（P＞0.05）；M组较C组NE使用量差异无统计学意义（P＞0.05），与基线比48h后时间点使用量明显下降（P＜0.05），C组与基线比较差异无统计学意义（P＞0.05）；氧代谢指标：M组较C组ScvO2比较差异均无统计学意义（P＞0.05），与基线相比较96h时间点上升明显（P＜0.05），C组与基线相比均差异无统计学意义（P＞0.05）；M组与C组Lac治疗后比较，6h时间点降低明显（P＜0.05），余差异无统计学意义（P＞0.05），与基线相比各时间点均明显降低（P＜0.05），C组与基线Lac比较6h后时间点明显降低（P＜0.05）。PICCO指标：两组患者CI在各时间点差异无统计学意义（P＞0.05），与基线相比CI稍有下降趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者dPmx在各时间点均差异无统计学意义（P＞0.05），与基线相比dPmx稍有下降趋势，但均差异无统计学意义（P＞0.05）；M组与C组SVI相比较6h后各时间点明显增加（P＜0.05），各时间点与基线相比明显上升（P＜0.05），C组6h后时间点与基线相比较亦明显增加（P＜0.05）；M组与C组CVP比较6h后各时间点均明显下降（P＜0.05），与基线比较6h后时间点明显下降（P＜0.05），C组96h时间点与基线比较明显下降（P＜0.05）。结论 鼻饲美托洛尔治疗脓毒性休克可以改善心脏功能，稳定血流动力学状态，减轻全身炎症反应，保护各脏器功能。

脓毒性休克 美托洛尔 循环功能 氧代谢

脓毒性休克（Septic shock）是严重感染导致有效循环血量减少、组织灌注不足、细胞代谢紊乱最终出现多脏器功能不全的临床综合征［1］，是美国第三位死亡原因［2］。研究显示外源性使用β1受体激动剂刺激心脏对多器官功能障碍患者可能不适合［3］，使用多巴酚丁胺提高氧输送至超常值以上可能对脓毒症导致的MODS患者更加有害［4，5］。本文探讨鼻饲美托洛尔对脓毒性休克患者循环功能及氧代谢的影响，为临床治疗及后续研究提供参考。

1　临床资料

1.1一般资料 选择2013年7月至2014年12月本院重症医学科脓毒性休克经早期目标导向治疗（EGDT）达标后患者50例，所有患者均呼吸机辅助呼吸，行CVP与Picco监测。纳入标准：脓毒性休克诊断标准：参考严重脓毒症与脓毒性休克诊疗国际指南：2012诊断标准［6］符合感染和SIRS的标准，且SBP≤90mmHg或MAP≤65mmHg持续1h，或需使用血管活性药维持SBP≥90mmHg和MAP≥65mmHg的目标，液体复苏无效果，未发现其他可能的原因。EGDT标准：（1）CVP达8～12mmHg。（2）MAP≥65mmHg。（3）尿量≥0.5ml/kg.h。（4）ScvO2≥70%或SVO2≥65%。排除标准：严重肝肾心功能不全、β受体阻滞剂使用禁忌、入院前48h使用过β受体阻滞剂、处于临终状态、鼻饲药物禁忌证、存在Picco使用禁忌证、年龄＜18岁、HR＜60次/min、CI＜2.5L/（min·m）、操作未得到患者或家属同意。本项目经过医院伦理委员会批准。所有患者签署有创血压监测知情同意书。

1.2方法 所有患者按随机数字表法分为观察组（M组）和对照组（C组），观察组给予鼻饲重酒石酸美托洛尔片12.5mg，2次/d，用10ml温开水融化鼻饲，对照组给予等量的生理盐水鼻饲，使用时间为患者SIRS纠正，余治疗方法如液体输注、血管活性药物使用、抗生素治疗策略等均参考2012脓毒症诊疗指南［6］

1.3观察指标 于治疗0h、6h、24h、48h、72h、96h记录两组患者CI、dPmx、SVRI、SVI、CVP、NE使用剂量、ScvO2、血乳酸的变化。

1.4统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本的t检验，组内各时间点比较采用重复测量的方差分析；计数资料以%表示，用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者基本资料比较 见表1。

表1　两组患者临床资料比较（±s）

表1　两组患者临床资料比较（±s）

注：APACHEⅡ评分：急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ评分

基本资料　M组（n=25）　C组（n=25）　统计值　P值年龄（岁）　61.9±18.7　63.5±15.8　0.33　0.75男性［n（%）］　13（52）　14（56）　0.08　0.78 APACHEⅡ评分（分）　20.6±9.3　21.2±8.7　0.24　0.81感染性休克原因（n）肺部感染　5　6　0.23　0.99腹腔感染　4　4多发伤　4　4血流感染　3　3其他/不明确　4　3

2.2两组患者循环功能变化情况比较 见表2。

M组与C组HR比较，6h后各时间点均明显降低（P＜0.01），与基线比较均明显下降（P＜0.05），C组与基线比较24h后时间点均明显下降（P＜0.05）；两组患者MAP比较差异无统计学意义，与基线比较差异亦无统计学意义（P＞0.05）；M组与C组NE使用量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与基线比较48h后时间点使用量明显下降（P＜0.05），C组与基线比较差异无统计学意义（P＞0.05）；M组与C组ScvO2比较差异无统计学意义（P＞0.05），与基线比较96h时间点上升明显（P＜0.05），C组与基线比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；M组与C组Lac治疗后比较，6h时间点降低明显（P＜0.05），与基线比较各时间点均明显降低（P＜0.05），C组与基线Lac比较6h后时间点明显降低（P＜0.05）。

表2　美托洛尔对两组患者血流动力学和氧代谢的影响（±s）

表2　美托洛尔对两组患者血流动力学和氧代谢的影响（±s）

注：HR：心率，MAP：平均动脉压，NE：去甲肾上腺素，ScvO2：中心静脉血氧饱和度，Lac：动脉血乳酸；与本组基线资料比较，*P＜0.05；与C组比较，#P＜0.01或P＜0.05

组别　时间　HR（次/min） MAP（mmHg）NE［μg/（kg.min）］　ScvO2（%） Lac（mmol/L）M组　0h　125.7±24.3　72.8±8.7　0.43±0.34　71.3±2.5　2.7±1.3 6h　110.4±18.6*#　70.6±9.4　0.37±0.31　70.9±2.7　1.7±1.4*# 24h　98.3±15.8*#　68.4±8.8　0.33±0.21　70.6±3.9　1.5±1.2* 48h　89.4±11.7*#　73.6±7.5　0.29±0.16　71.9±3.8　1.4±1.1* 72h　88.6±8.9*#　76.5±9.1　0.25±0.13*　72.6±4.1　1.3±1.0* 96h　85.4±9.4*#　74.3±8.5　0.21±0.12*　74.6±3.8*　1.2±0.8* C组　0h　128.4±22.1　73.9±7.6　0.39±0.32　72.4±2.9　2.8±1.1 6h　120.7±20.5　68.6±9.7　0.36±0.29　71.2±3.1　2.6±1.3 24h　119.4±18.7　70.3±8.1　0.34±0.19　71.5±3.2　2.0±1.4* 48h　112.7±15.9*　74.1±9.4　0.30±0.17　70.8±3.3　1.7±1.3* 72h　110.3±14.8*　77.2±8.7　0.27±0.14　71.6±2.8　1.5±1.1* 96h　108.6±12.7*　76.3±7.3　0.26±0.15　72.1±3.6　1.3±0.9*

2.3两组患者PICCO指标变化情况比较 两组患者CI在各时间点差异无统计学意义（P＞0.05），与基线比较CI稍有下降趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者dPmx在各时间点差异均无统计学意义（P＞0.05），与基线比较dPmx稍有下降趋势，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；M组与C组SVI比较6h后各时间点明显增加（P＜0.05），各时间点与基线比较明显上升（P＜0.05），C组6h后时间点与基线比较亦明显增加（P＜0.05）；M组与C组CVP比较6h后各时间点均明显下降（P＜0.05），与基线比较6h后时间点明显下降（P＜0.05），C组96h时间点与基线比较明显下降（P＜0.05） 见表3。

表3　美托洛尔对两组患者PICCO指标的影响（±s）

表3　美托洛尔对两组患者PICCO指标的影响（±s）

注：dPmx：左室最大收缩力指数，CVP：中心静脉压，SVRI：外周血管阻力指数，CI：心脏指数，SVI：每搏量指数；与本组基线资料比较，*P＜0.05；与C组比较，#P＜0.05

组别　时间　dPmx（mmHg/s）CVP（mmHg）　SVRI（dyn. sec·m2·cm-5）miCn I·（Lm/2）　SVI（ml/m2）M组　0h　1435.1±248.4　11.8±3.9　1045.1±258.2　4.17±1.11　22.6±6.8 6h　1486.3±398.4　10.4±3.1　956.8±302.7　4.09±0.91　28.1±8.4* 24h　1310.3±235.1　9.6±3.9*#　1046.3±298.4　3.66±0.89　37.41±0.3*# 48h　1270.2±325.1　9.4±3.4*#　1137.6±246.1　3.74±0.92　44.2±9.7*# 72h　1318.3±296.8　8.3±2.9*#　1291.2±365.2　3.86±1.03　45.31±1.7*# 96h　1359.4±312.7　8.1±2.4*#　1318.3±296.8　3.96±1.09　44.71±2.4*# C组　0h　1515.2±247.1　12.5±4.3　1139.2±236.8　4.13±0.92　23.4±7.5 6h　1533.8±324.6　11.9±4.6　1129.3±298.4　4.06±1.11　24.1±6.9 24h　1457.2±253.2　12.7±4.1　1133.8±284.7　3.73±0.89　28.6±8.3* 48h　1392.3±362.8　12.9±3.8　1153.6±149.6　3.78±0.97　29.5±8.6* 72h　1402.1±302.7　11.7±3.2　1392.4±314.2　3.91±1.13　33.2±9.7* 96h　1403.6±325.6　9.9±3.3*　1384.3±322.2　4.03±1.12　35.91±1.7*

3　讨论

脓毒性休克患者心动过速治疗仍有争议，干预的最佳心率阈值和最佳时间目前尚未确定，在感染性休克早期，即尚未给予液体复苏期，心动过速是一种保护性反射，可弥补在这种情况下心脏心输出量下降的主要机制［7］，使用药物降低心率可以阻止这种适应性的生理反应，从而导致心输出量的下降，氧输送功能的障碍，可能危及器官灌注，导致功能下降，加重患者病情，如给予足够的容量复苏常引起心率下降。脓毒症患者心动过速，排除其他原因如疼痛和焦虑、气管插管等，在这种情况下心动过速可代表交感神经过度兴奋的一种表达［8］，此时降低心率是有益的。本资料选取时间为给予充分的液体复苏后，避免因容量不足导致代偿性的快心率，从而避免并发症的出现，如低血压等。

降低心率可降低心肌耗氧量，改善舒张功能与冠状动脉灌注，对脓毒症患者，不适当的变时、变力、变传导效应可能影响心输出量和组织灌注，且预定义心率阈值是极其困难的，因患者的血流动力学状态不同和任何已经存在的不同并发症，故心率的控制必须是个体化的，遗憾的是目前无统一的心率控制阈值，既往各种研究采用不同的标准，最为典型的即Morelli等［9］的研究，持续泵入如艾司洛尔维持心率80～94次/min，作者假设维持此范围心率可改善心脏功能，且可保持全身血流动力学稳定，但此方法并无确切的依据。另一开放性研究是由Schmittinger等［10］治疗脓毒性休克患者，出现休克后＜48h美托洛尔通过肠内的途径添加，目标心率65～95次/min，有97.5%患者在＜12h达标，然而，部分患者NE及米力农使用剂量有所增加，分析显示此部分患者使用美托洛尔剂量均较高，与患者不能达到预设的心率范围而增加药物剂量有关。本资料采用鼻饲统一计量的美托洛尔，而非滴定维持统一心率范围的方式，降低心率的同时可考虑不同患者个体的差异，结果显示，大部分患者心率下降明显，在6～24h即与对照组有明显的差别［（98.3±15.8）VS（119.4±18.7）］，部分患者心率仍＞100次/min，但均未出现严重的并发症。因此如需维持患者心率在一定的范围，首选的最佳阻滞剂类型为艾司洛尔，因为艾司洛尔具有约2min的超短半衰期的优势，这简化滴定至预定心率范围的操作要求，且如出现任何潜在的不利影响，停药后能够迅速解决［11］，显然这是美托洛尔不具备的优势，如使用统一剂量的阻滞剂，不统一滴定至预设心率范围，美托洛尔可能更具有一定的优势，目前的研究较少，两种方法均有直接与间接的使用，哪种方法更加优越还需进一步的研究。

由于脓毒性患者存在心功能不全，β受体阻滞剂因其潜在的负性肌力作用而备受争议，本资料与既往多个研究结论基本相似，降低心率作用，改善心脏舒张功能，延长心脏充盈时间，增加心脏每搏量，降低心脏负荷，由于这些指标基本是减慢心率所带来的间接作用，本资料采用dPmx评价美托洛尔对心肌收缩力的影响，结果显示，两组患者各时间点dPmx及与基线对比并无明显差别，平均动脉压无明显降低，后期稳中有升，且NE使用剂量较对照组明显下降，下降速度及程度亦较对照组明显，血流动力学明显稳定，且氧代谢指标亦明显好转，表明美托洛尔不仅可降低心脏氧耗、增加氧供，还可对全身脏器功能具有明显的保护作用，部分研究亦显示有此方面的作用，Suzuki和其同事［12］选择β-1肾上腺素能阻滞剂艾司洛尔用于脓毒症大鼠模型，研究发现艾司洛尔组大鼠心率、血压和TNF等炎症因子水平较对照组明显降低，另外，动脉血Lac无增加，和对照组比较，有逐渐降低的趋势，表明无过度的无氧代谢发生。Hagiwara 等［13］使用兰地洛尔处理LPS诱导的脓毒症模型小鼠模型，兰地洛尔可减少促炎性细胞因子如IL-1、IL-11、TNF等炎症因子水平。另外在粪便性腹膜炎大鼠模型中，使用艾司洛尔可减轻局部炎性反应［14］。

1 De Kock I， Van Daele C， Poelaert J，et al. Sepsis and septic shock：Pathophysiological and cardiovascular background as basis for therapy . Acta Clin Belg，2010 ，65（5）：323～329.

2 Marik PE.Early management of severe sepsis： concepts and controversies. Chest， 2014，145（6）：1407～1418.

3 Singer M， Glynne P. Treating critical illness：The importance of first doing no harm.PLoS Med，2005，2：167

4 Hayes MA， Timmins AC， Yau E， et al. Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients.N Engl J Med，1994，330：1717～1722.

5 Gattinoni L， Brazzi L， Pelosi P， et al. A trial of goal-oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. N Engl J Med，1995，333：1025～1032.

6 Dellinger R P， Levy M M， Rhodes A， et al. Surviving Sepsis Campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock， 2012. Intensive care medicine， 2013， 39（2）： 165～228.

7 Magder SA. The ups and downs of heart rate.Crit Care Med，2012，40（1）：239～245.

8 Kaufman MP， Iwamoto GA， Longhurst JC，et al. Effects of capsaicin and bradykinin on afferent fibers with ending in skeletal muscle. CircRes，1982，50（1）：133～139.

9 Morelli A， Ertmer C， Westphal M， et al. Effect of heart rate control with esmolol on hemodynamic and clinical outcomes in patients with septic shock： a randomized clinical trial. JAMA， 2013， 310（16）： 1683～1691.

10 Schmittinger C A， Dünser M W， Haller M， et al. Combined milrinone and enteral metoprolol therapy in patients with septic myocardial dePression. Critical Care， 2008， 12（4）： R99.

11 Volz-Zang C， Eckrich B， Jahn P， et al. Esmolol， an ultrashortacting，selective beta 1-adrenocePtor antagonist： Pharmacodynamic and PharmacokineticPro perties.Eur J Clin Pharmacol ，1994，46（5）：399～404.

12 Suzuki T， Morisaki H， Serita R， et al. Infusion of the β1-adrenergic blocker esmolol attenuates myocardial dysfunction in septic rats. Critical care medicine， 2005， 33（10）： 2294～2301.

13 Hagiwara S， Iwasaka H， Maeda H， et al. Landiolol， an ultrashort-acting β1-adrenoceptor antagonist， has protective effects in an LPS-induced systemic inflammation model. Shock， 2009， 31（5）： 515～520.

14 Mori K， Morisaki H， Yajima S， et al. Beta-1 blocker improves survival of sePtic rats through preservation of gut barrier function. Intensive care medicine， 2011， 37（11）： 1849～1856.

Objective To observe the effect of metoprolol on the circulation function and oxygen metabolism in patients with septic shock conducted . Methods This is a prospective randomized controlled trial. Totally 50 patients marched the inclusion criteria and divided into two grouPs according to whether using metoprolol or not，each group contain 25 patients. Results The baseline was balance and comparable.The hemodynamic Parameters .Contrasted to C grouP，the HR of M group were slower after 6h，（P＜0.01）.the HR of M group decreased significantly compared with baseline（P＜0.05 ）.the HR of control group decreased significantly comPared with baseline after 24h；There was no statistical difference in MAP of two grouPs（P＞0.05） and compared with baseline，there also were not any statistically different（P＞0.05）；Contrasted to C group，the dosage of NE using in M grouP did not reduced significantly（P＞0.05） and also did not reduced significantly when comPared with baseline at 72h and 96h （P＜0.05，P＜0.01）.In C group did not reduced significantly contrasted to baseline too（P＞0.05）.The indexes of oxygen metabolism There were no statistical differences of ScvO2 between the two groups（P＞0.05）.ComPared with the baseline，the ScvO2of M grouP was significant higher （P＜0.05），but there were no statistical differences in control grouP at each time Point（P＞0.05）.After treatment，the Lac of M group reduced significantly compared with baseline（P＜0.05）and reduced obviously contrasted to C grouP at 6h（P＜0.05），comPared with baseline C grouP decreased significantly after 6h （P＞0.05）.For the PICCO indexes， there were no statistical differences of CI and dPmx at each time point between the two grouPs（P＞0.05）；ComPared with baseline，the SVI of M grouP increased obviously and also increased significantly when contrasted to C grouP after 6h.The SVI of C grouP also increased at each time Point after 6h；ComPared with baseline and C grouP，the CVP of M group reduced significantly after 6h （P＜0.05），and the CVP of C group reduced significantly after 96h（P＜0.05）. Conclusions MetoProlol can reduce cardiac oxygen consumption、improve cardiac function、stabilize hemodynamics state and protect organs in septic shock Patients.

Septic shock Metoprolol Circulation function Oxygen metabolism

241000 皖南医学院附属芜湖市第二人民医院