吕和平, 张丹丹, 樊　振, 毛龙飞, 姜玉钦*

(1. 天方药业有限公司，河南 驻马店　463000; 2. 河南师范大学 化学化工学院河南省手性醇类药物工程技术研究中心，河南 新乡　453007)



·制药技术·

富马酸奈拉西坦的合成工艺改进

吕和平1, 张丹丹2, 樊振1, 毛龙飞2, 姜玉钦2*

(1. 天方药业有限公司，河南 驻马店463000; 2. 河南师范大学 化学化工学院河南省手性醇类药物工程技术研究中心，河南 新乡453007)

报道了一种合成富马酸奈拉西坦(7)的新工艺。以衣康酸二甲酯和苄胺为起始原料，经Michael加成和分子内环合反应制得1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(3); 3经NaBH4还原得1-苄基-4-羟甲基-吡咯烷-2-酮(4); 4经甲磺酰化反应得1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲磺酸酯(5); 5经氨解得奈拉西坦(6)； 6与富马酸经成盐反应合成7，总收率78.4%，其结构经1H NMR确证。

衣康酸二甲酯; 苄胺; 富马酸奈拉西坦; 药物合成; 工艺改进

随着全球老龄化日益严重，患有老年性痴呆等认知功能障碍的患者数量急剧增加，认知功能障碍成为继心脑血管疾病、癌症之后的又一高发病率病症。现代医学对老年痴呆发病原因的认识主要有：β-淀粉样蛋白沉积、经纤维缠结、氧化应激损伤等[1]。

20世纪60年代，科学家们证实γ-氨基丁酸(GABA)是一种重要的抑制性脑神经递质。西坦

Scheme 1

类化合物从结构上可以看作是GABA的环状衍生物。其良好的促智功效、中风后的神经保护作用以及抗癫痫作用引起人们极大的研究兴趣。1971年，吡拉西坦成为首个上市的促智药[2]。吡拉西坦、奥拉西坦和奈拉西坦等吡咯烷酮类药物能够增加中枢神经系统中多巴胺能、类胆碱能、谷氨酸能和氨基丁酸能的神经传递[3]。……