王鹏鹏, 李　亮, 付明伟, 葛　敏*

(1. 南京工业大学 生物与制药工程学院 材料化学工程国家重点实验室，江苏 南京　210009；2. 南京友杰医药科技有限公司，江苏 南京　210009)



·制药技术·

抗丙肝药物维拉帕维的合成

王鹏鹏1, 李亮1, 付明伟2, 葛敏1*

(1. 南京工业大学 生物与制药工程学院 材料化学工程国家重点实验室，江苏 南京210009；2. 南京友杰医药科技有限公司，江苏 南京210009)

以7-羟甲基-1-四氢萘酮和1-溴-4-氯-苯甲醛为起始原料，经14步反应合成了抗丙肝新药维拉帕维——甲基(2S)-1- 【(2S,5S)-2-【9-{2-[(2S,4S)-1-(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯乙酰基-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异色烯[4′,3′ ∶6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基-5-甲基吡咯烷-1-基】 -3-甲基-1-氧丁烷-2-基】氨基甲酸酯，总产率10.14%，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

7-羟甲基-1-四氢萘酮; 1-溴-4-氯-苯甲醛; 抗丙肝药物; 维拉帕维; 药物合成

丙型肝炎病毒(HCV)是引起慢性肝炎、肝硬化和肝癌的重要病因。NS5B位于前体多聚蛋白的羧基末端，由1 773个碱基编码的591个氨基酸构成，分子量约65 kD，是一种依赖RNA的核心聚合酶，在HCV复制过程中起关键作用[1-2]。以NS5B蛋白作为抗病毒药物靶标，研发新型抗病毒药物，是抗HCV药物研究的热点。

Chart 1

Scheme 1

缩合咪唑基咪唑类抑制剂对HCV NS5B具有良好的抑制作用。其中吉利德公司研发的抗HCV药物维拉帕维，化学名为甲基{(2S)-1- [(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯乙酰基-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基] -1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异色烯[4′,3′∶6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基-5-甲基吡咯烷-1-基] -3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯(1, Chart 1)，对3型HCV有显著疗效。吉利德公司合成1的方法为：以1-溴-2(溴甲基)-4-氯苯和7-羟基-1-四氢萘酮(3)为起始原料，先通过取代和分子内碳氢活化关环制得主环片段，经偶联与溴化后，再依次接入取代脯氨酸支链，最后经关环、氧化等反应合成1，总产率8.18%。……