杜依青，刘慧鑫，刘春雷，顿耀军，李　清，于路平，刘士军，陈黎黎，王晓峰，徐　涛△

(1. 北京大学人民医院泌尿外科， 北京　100044； 2. 青岛市中心医院泌尿外科， 山东青岛　266042)



·论著·

代谢相关因素与肾细胞癌分级、分期的相关研究

杜依青1，刘慧鑫1，刘春雷2，顿耀军1，李清1，于路平1，刘士军1，陈黎黎2，王晓峰1，徐涛1△

(1. 北京大学人民医院泌尿外科， 北京100044； 2. 青岛市中心医院泌尿外科， 山东青岛266042)

目的：探讨肾细胞癌患者代谢相关因素与分级、分期等肿瘤病理学特征的相关性。方法：回顾性分析2009年1月至2015年1月期间在北京大学人民医院泌尿外科经手术后病理确诊的382例肾癌患者的病历资料，采用t检验、秩和检验和Logistic回归分析等多种统计学方法，分析常用代谢相关指标(体重、体质指数、腰围、血压、血糖、血清甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇)与肾癌分级、分期及肿瘤直径的相关性。结果：382例患者中80例(20.94%)为高级别肿瘤，63例(16.49%)为进展性肿瘤，153例(40.05%)肿瘤直径>4cm。与低级别肿瘤组相比，高级别肿瘤组患者的高密度脂蛋白胆固醇水平较低(P=0.015)；进展性肿瘤患者与局限性患者相比具有较低的体质指数(P=0.022)、血清胆固醇(P=0.005)和高密度脂蛋白胆固醇(P=0.006)；肿瘤直径>4cm组的患者则具有较低的低密度脂蛋白胆固醇水平(P=0.030)。Logistic回归分析显示，体质指数(OR=0.906，95%CI： 0.852～0.986，P=0.023)、血清胆固醇(OR=0.660，95%CI： 0.492～0.884，P=0.005)与肿瘤分期相关，高密度脂蛋白胆固醇与肿瘤分级(OR=0.293，95%CI： 0.108～0.797，P=0.016)和分期(OR=0.204，95%CI： 0.065～0.635，P=0.006)均相关，低密度脂蛋白胆固醇与肿瘤直径相关(OR=0.756，95%CI： 0.586～0.975，P=0.031)。结论：代谢相关因素尤其是肥胖和血脂水平与肾癌分级、分期等组织病理学特征关系密切。

癌，肾细胞；肥胖；血脂异常；病理学，临床

肾癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率约占所有恶性肿瘤的2%～3%，且近年来其发病率呈持续上升趋势。在过去的十年中，我国肾癌的发病率上升了数倍，2005年为3.96/10万，2012年即达到了9.47/10万[1]。

导致肾癌发病率上升的原因一方面是影像学检查的进步，另一方面则是由于人群危险因素的暴露增加。虽然肾癌的发病机制仍不完全清楚，但研究者普遍认为除了遗传因素，生活方式在该病的发生、发展中也扮演着十分重要的角色[2]。流行病学和基础研究结果均提示，肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常等代谢性因素可能对肾癌的发生、发展产生一定影响[3-5]。于路平等[6]采用病例对照研究，发现胆固醇(totalcholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-densitylipoproteincholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C)水平与肾癌发病风险呈负相关；Haggstrom等[7]的前瞻性研究结果也发现，在男性中，肥胖、高血压、高血糖和高甘油三酯是肾癌发生的危险因素。但目前关于肾癌组织病理学特点与代谢因素的相关性研究较少，故本研究纳入不同分期、分级和肿瘤大小的肾癌患者进行研究，旨在探讨多种代谢相关因素与肾癌组织病理学特点的关系。

1　资料与方法

1.1研究对象

选取2009年1月至2015年1月期间在北京大学人民医院泌尿外科因肾癌行肾切除或部分肾切除手术的382例患者，收集患者的年龄、性别、身高、体重、体质指数(bodymassindex，BMI)、腰围(waistcircumstance，WC)、入院时血压、空腹血糖(fastingbloodglucose，FBG)、甘油三酯(totaltriglyceride，TG)、TC、HDL-C、LDL-C。

1.2研究标准

肾癌分期标准：根据2009年美国癌症联合会(AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC)指南推荐的TNM分期和临床分期标准进行评估，Ⅰ期和Ⅱ期为局限性肾癌，Ⅲ期和Ⅳ期为进展性肾癌。

肾癌组织学分级标准：根据1997年世界卫生组织推荐的Fuhrman分级标准进行评估，FurhmanⅠ 级和 Ⅱ 级为低级别肿瘤，FurhmanⅢ级和Ⅳ级为高级别肿瘤。

1.3统计学方法

2　结果

2.1患者一般情况

本研究共纳入382例肾癌患者，年龄(57.84±13.12)岁(20～82岁)，其中男性255例、女性127例。患者BMI(25.00±3.53)kg/m2，腰围(88.31±9.70)cm，收缩压(systolicbloodpressure，SBP)(133.86±17.46)mmHg(1mmHg=0.133kPa)，舒张压(diastolicbloodpressure，DBP)(80.41±10.99)mmHg，FBG(5.86±1.83)mmol/L，TG(1.28±1.12)mmol/L，TC(3.99±1.02)mmol/L，LDL-C(2.71±0.84)mmol/L，HDL-C(0.97±0.27)mmol/L。肿瘤直径(4.39±2.70)cm，80例(20.94%)为高级别肿瘤，63例(16.49%)为进展性肿瘤。

2.2肿瘤分级与代谢相关因素相关性分析

根据肿瘤Furhman分级将病例分为高级别组和低级别组，比较两组间代谢相关指标的差异，结果见表1，高级别肿瘤组患者的HDL-C水平明显低于低级别肿瘤组(P=0.015)。单因素Logistic回归分析结果亦显示，HDL-C水平与高级别肿瘤相关(OR=0.293，95%CI： 0.108～0.797，P=0.016，表2)。

2.3肿瘤分期与代谢相关因素相关性分析

根据AJCC推荐的TNM分期标准将病例分为进展性肿瘤组和局限性肿瘤组，比较两组间代谢相关指标的差异，结果见表3，进展性肿瘤患者具有较低的BMI(P=0.022)、TC(P=0.005)和HDL-C(P=0.006)。单因素Logistic回归结果亦显示，BMI(OR=0.906，95%CI： 0.852～0.986，P=0.023)、TC(OR=0.660，95%CI： 0.492～0.884，P=0.005)和HDL-C(OR=0.204，95%CI： 0.065～0.635，P=0.006)与肿瘤分期相关(表2)。

表1　高级别肿瘤与低级别肿瘤患者代谢相关指标的比较

BMI,bodymassindex;WC,waistcircumstance;SBP,systolicbloodpressure;DBP,diastolicbloodpressure;FBG,fastingbloodglucose;TG,totaltriglyceride;TC,totalcholesterol;LDL-C,low-densitylipoproteincholesterol;HDL-C,high-densitylipoproteincholesterol. 1mmHg=0.133kPa.

表2　代谢相关指标对肾癌分级、分期、肿瘤直径的影响

RCC,renalcellcarcinoma.OtherabbreviationsasinTable1.#Referentmale.

2.4肿瘤直径与代谢相关因素相关性分析

根据肿瘤直径(最大径)大小将病例分组，比较两组间代谢相关指标的差异，结果见表4，肿瘤直径>4cm组的患者LDL-C水平较低(P=0.030)。单因素Logistic回归结果显示，LDL-C与肿瘤直径相关(OR=0.756，95%CI 0.586～0.975，P=0.031，表2)。

表3　进展性肿瘤与局限性肿瘤患者代谢相关指标的比较

AbbreviationsasinTable1.1mmHg=0.133kPa.

表4　不同直径肿瘤患者代谢相关指标的比较

AbbreviationsasinTable1.1mmHg=0.133kPa.

3　讨论

随着人民生活水平的提高，代谢相关疾病的发生率越来越高。众所周知，代谢异常能够促进心血管疾病和糖尿病的发生和进展，近年来的研究提示癌症也是一种代谢相关疾病[8]。虽然已有一些临床证据表明肾癌与肥胖、高血压、糖尿病等代谢异常相关[7]，但也有一些研究并未得出阳性结论[9-11]。本研究纳入了382例肾癌患者，综合分析肥胖、血压、血糖、血脂等多种代谢相关因素与肾癌组织病理学特点的相关性，以期为肾癌与代谢相关性的临床和基础研究提供参考。

肥胖或超重被认为是肾癌发病的危险因素,现有的流行病学研究提示BMI与肾癌发病率呈正相关[12]。在一项纳入了超过900 000美国成年人的前瞻性流行病学研究中，研究者发现肥胖可增加肾癌的发病风险，在男性中相对风险为1.70，女性中为4.75[13]。Renehan等[14]汇总了17个相关研究进行Meta分析，进一步证实了肥胖与肾癌的发病风险相关。有趣的是，尽管较高的BMI可增加肾癌的发病风险，但Parker等[15]的研究结果却提示具有较高BMI的肾癌患者其肿瘤的恶性程度较低，这一矛盾的结果提示肥胖与肾癌之间的关系较为复杂，需要进一步深入研究。本研究采用体重、BMI和腰围3种肥胖评估指标探究肥胖与肾癌的相关性，发现肥胖与肾癌分级和肿瘤大小无明显相关性，但进展期肿瘤患者具有较低的BMI。我们考虑造成这一现象的原因，一方面可能是由于肿瘤进展对机体消耗增加，导致BMI水平降低，另一方面可能是由于BMI较低的患者存在营养不良，机体免疫力较差，造成肿瘤进展速度加快。由于本研究为回顾性研究，只能得出相关性结论，肥胖与肾癌分期的关系尚需前瞻性研究加以证实。

流行病学研究和基础研究结果均提示高血压与肾癌相关。一项针对门诊测量血压人群进行的队列研究结果提示，肾癌发病风险随血压的升高而增加[4]，另一项前瞻性研究结果表明血压水平与肾癌病死率呈正相关，但血压水平和肾癌发病风险仅在男性中表现出相关性[9]。基础研究结果提示，肾癌细胞分泌的肾素、内皮素-1和血管紧张素Ⅱ可能是肾癌患者血压增高的原因[16-17]，但本研究并未发现血压水平与肾癌的组织病理学特点存在相关性。

关于糖尿病与肾癌相关性的研究较多。Lindblad等[18]的研究结果表明，糖尿病患者与非糖尿病患者相比肾癌发病率及死亡率均有增加，国内宋希双等[19]的研究结果也表明肾癌患者中糖尿病患病率高于对照组，且肾癌合并糖尿病患者的肿瘤最大径大于未合并糖尿病的肾癌患者。然而本研究并未发现FBG水平与肾癌的组织病理学特点存在相关性，考虑造成这一现象的原因可能是我们仅以FBG水平作为评估指标，全面评估血糖代谢异常与肾癌组织病理学特征的相关性仍需纳入糖尿病史、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数等指标进行综合分析。

关于血脂与肾癌相关性的研究结果仍存在争议。Ahn等[20]和VanHemlrijck等[21]的研究结果表明，血清TC水平与肾癌发病率呈负相关，而来自亚洲和欧洲的两个类似研究却没有观察到这种相关性[10-11]。TG与肾癌发病风险的相关性也存在较大争议，VanHemlrijck等[21]认为TG与肾癌发病风险呈明显的正相关，而Ulmer等[11]则认为两者并无相关性。关于LDL-C和HDL-C与肾癌的相关性研究较少，有研究提示LDL-C和HDL-C水平与肾癌发病率呈反比[22-23]，也有研究不支持这一结论[21]。本研究结果显示，血脂水平与肾癌组织病理学特点具有较强的相关性，血清TC水平与肿瘤分期呈负相关，LDL-C水平与肿瘤直径呈负相关，HDL-C水平与肿瘤分期和分级均具有相关性。

综上所述，本研究结果显示，肾癌的组织病理学特点与代谢因素存在相关性，尤其是肥胖和血脂水平与肾癌分级、分期和肿瘤直径明显相关。但本研究仍存在很多不足：首先，肾癌本身可以导致体重的变化和血脂异常，本研究为回顾性分析，只能得到相关性结论而无法判断因果关系；其次，肾癌分级、分期和肿瘤直径组间单因素比较分析结果显示仅有少量因素在组间有差异，且其他因素，例如高血压、糖尿病病史及服药信息无法准确获得，因此并未进行多因素分析，研究缺乏多因素分析结果对单因素分析结果的补充；最后，本研究的样本量较小且为单中心研究，仍需进一步多中心大样本研究证实代谢异常与肾癌组织病理学特点的相关性。

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(2016-04-07 收稿)

(本文编辑：赵波)

Analysisofmetabolicfactorsandrelevancewiththegradeandstageinpatientswithrenalcellcarcinoma

DUYi-qing1,LIUHui-xin1,LIUChun-lei2,DUNYao-jun1,LIQing1,YULu-ping1,LIUShi-jun1,CHENLi-li2,WANGXiao-feng1,XUTao1△

(1.DepartmentofUrology,PekingUniversityPeople’sHospital,Beijing100044,China; 2.DepartmentofUrology,QingdaoCenterMedicalGroup,Qingdao266042,Shandong,China)

Objective：Toinvestigatetheassociationbetweenmetabolicfactors,suchasobesity,bloodpressure,bloodglucose,serumlipidprofile,andthehistopathologicalcharacteristicsofrenalcellcarcinoma.Methods:Themedicalrecordsof382consecutiverenalcellcarcinomapatientswhounderwentradicalorpartialnephrectomyatPekingUniversityPeople’sHospitalfromJanuary2009toJanuary2015wereretrospectivelyreviewed.Metabolicfactorswerecollectedfromtherecords,includingweight,bodymassindex,waistcircumstance,bloodpressure,fastingbloodglucose,serumtotaltriglyceride,serumtotalcholesterol,serumlow-densitylipoprotein-cholesterolandserumhigh-densitylipoprotein-cholesterol.Thepatientsweredividedintodifferentgroupsaccordingtotumorgrade,stageanddiameter.Statisticsanalysis,suchasttest,Mann-WhitneyUtestandLogisticanalysis,wereperformedtoinvestigatetheassociationbetweenmetabolicfactorsandgrade,stageandtumordiameterofrenalcellcarcinoma.Results:Atotalof80 (20.94%)ofthetumorswereclassifiedashighgradedisease, 63 (16.49%)wereclassifiedasadvanceddiseaseand153 (40.05%)tumordiametermorethan4cm.Thepatientsinhighgradegroupwerefoundtohavelowerhigh-densitylipoprotein-cholesterollevelthaninlowgradegroup(P=0.015),bodymassindex,totalcholesterolandhigh-densitylipoprotein-cholesterolwerefoundtobelowerinadvanceddiseasethaninlocalizeddisease(P=0.022, P=0.005andP=0.006,respectively),andlow-densitylipoprotein-cholesterolwasfoundtobelowerinlargertumors(P=0.030).Otherfactorswerecomparablebetweenthedifferentgroups.TheresultsofLogisticanalysesshowedthat,bodymassindex(OR=0.906, 95%CI： 0.852-0.986, P=0.023)andtotalcholesterol(OR=0.660, 95%CI： 0.492-0.884, P=0.005)wereassociatedwiththetumorstage,high-densitylipoprotein-cholesterollevelwassignificantlyassociatedwithtumorgrade(OR=0.293, 95%CI： 0.108-0.797, P=0.016)andstage(OR=0.204, 95%CI： 0.065-0.635, P=0.006),andlow-densitylipoprotein-cholesterollevelwassignificantlyassociatedwithtumordiameter(OR=0.756, 95%CI： 0.586-0.975, P=0.031).Conclusion:Theresultsofourstudyindicatethatmetabolicfactors,especiallyobesityandserumlipidprofile,arecloselyrelatedwiththehistopathologicalcharacteristicsofrenalcellcarcinoma.

Carcinoma,renalcell;Obesity;Dyslipidemias;Pathology,clinical

国家自然科学基金(31171341)资助SupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(31171341)

R737.11

A

1671-167X(2016)04-0612-06

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.04.009

△Correspondingauthor’se-mail,xutao@medmail.com.cn

网络出版时间：2016-6-2911：25：36网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160629.1125.010.html