连 群 蒋清斌 李伶俐 许珊珊 连珠兰

来曲唑联合生长激素治疗青春期生长激素缺乏症男孩对成年身高的影响

连 群 蒋清斌 李伶俐 许珊珊 连珠兰

目的 比较来曲唑联合基因重组人生长激素（rhGH）与单用rhGH对青春期生长激素缺乏症（GHD）男孩的治疗效果。观察治疗前后生长速率（GV）、骨龄（BA）、预测成年身高（PAH）和骨龄的身高标准差积分（HtSDSBA）变化，及来曲唑对血脂、性激素的影响。方法 选取2010年10月～2014年1月，厦门大学附属第一医院儿科内分泌专科50例青春期GHD男孩，随机分为两组，A组20例单用rhGH，B组30例来曲唑联合rhGH，疗程2年。结果 治疗后B组GV、PAH、HtSDSBA较A组提高，BA较A组减慢，差异有统计学意义。B组治疗后胆固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）与治疗前比较，差异无统计学意义；低密度脂蛋白（LDL-C）较治疗前升高（P＜0.05）；停药3个月与治疗后比较，LDL-C回落（P＜0.001）。而A组治疗后、停药后血脂与治疗前比较差异无统计学意义。A、B两组治疗前雌二醇（E2）、睾酮（T）差异无统计学意义，治疗后B组T较治疗前升高，亦较A组升高（P＜0.05）。停药后3个月与治疗后比较，E2回升（P＜0.05）、T降低（P＜0.001）。结论 来曲唑联合rhGH治疗青春期GHD患儿，能更好地提高PAH，安全性及耐受性良好，对血脂及性激素的影响为可逆性。

生长激素缺乏症；青春期；来曲唑

doi：10.3969/j.issn.1674-9316.2016.13.066

【Abstract】

Objective Comparison of the treatment of adolescent growth hormone deficiency（GHD） boy by using Letrozole and rhGH or rhGH. Observed Growth velocity（GV），bone age（BA），predict adult height（PAH） and the height of BA standard deviation integral（HtSDSBA） before and after treatment，and what influence letrozole brought to blood lipids，sex hormones. Methods Selected 50 cases of puberty GHD boy from October 2010 to January 2014，randomly divided into two groups. Group A（A）of 20 cases with GH therapy，Group B（B） of 30 cases with letrozole and GH. Treatment for 2 years. Results Finished treatment，GV，PAH，HtSDSBA in B were higher than in A. BA in B grew more slowly than in A，the difference had statistically significant. Group B after treatment of cholesterol（CHO），triglycerides（TG），high-density lipoprotein（HDL-C）compared with before treatment，there was no statistically significant difference. LDL-C was higher than before（P＜0.05）. Stopped treatment 3 months VS finished treatment，LDL-C went down（P＜ 0.001）. Blood lipid in A had no different comparing stopped treatment to finished treatment. Before treatment E2& T in both groups had no different，but after finished treatment，T in B was higher than before and A. Stopped treatment 3 months VS finished treatment，E2was higher（P＜0.05），T was lower（P＜0.001）. Conclusion AI for children with rhGH treatment of adolescent GHD can improve better PAH. Safe and well tolerated，has reversible effects on blood lipid and sex hormones.

【Key words】Growth hormone deficiency，Adolescence，Letrozole

生长激素缺乏症（GHD）为身材矮小常见原因，由于腺垂体合成和分泌GH部分或完全缺乏，或由于GH分子结构异常、受体缺陷，身高低于同年龄同性别平均数减两个标准差［1］，1985年美国FDA批准rhGH治疗GHD。研究发现，年龄小者效果较好，治疗效应与剂量相关；对已性发育、具有较大骨龄的青春期GHD男孩单用rhGH改善终身高效果不确切。来曲唑（Letrozole）为芳香化酶抑制剂（Aromatase inhibitors，AI），抑制雄激素向雌激素转化，降低体内雌激素水平，阻断骨骺闭合，延长生长年限，从而改善成年终身高。但目前对于AI在临床的应用尚缺乏大样本长期跟踪报道，对其疗效及副作用尚有争议。本研究对于大骨龄青春期GHD男孩，采用来曲唑联合rhGH及单用rhGH治疗GHD患儿2年，观察GV、BA 、PAH、HtSDSBA变化，及来曲唑对血脂和性激素的影响。

1　对象和方法

1.1研究对象

选取2010年10月～2014年1月，我院儿科青春期GHD男孩63例，按照纳入及排除标准最终入组50例，入选标准：（1）年龄≥11岁，身高≤同年龄同性别平均身高-2SD；（2）分别用精氨酸及左旋多巴行生长激素激发试验GH峰值≤10 ng/ml；（3）已经性发育（Tanner Ⅱ期，睾丸容积≥G2），BA≤14岁，BA用G-P图谱法，由同一专业人员评定。排除标准：（1）颅内及肾上腺肿瘤或其它原因所致器质性病变；（2）严重急慢性肝肾疾病者；（3）糖耐量异常或糖尿病患者；（4）乙肝HBsAg或HBeAg阳性；（5）不匀称性身材矮小。

1.2方法

采用完全随机的方法分为两组，A组20例单用rhGH，B组30例来曲唑联合rhGH，疗程2年。两组患儿治疗前指标具有可比性，观察BA、体重、PAH、第二性征、副反应（痤疮、阴茎勃起）。rhGH（长春金赛） 0.15 IU/（kg·d），睡前皮下注射；来曲唑（江苏恒瑞）2.5 mg/d口服。观察时间点：基线、治疗后每3个月至2年疗程结束。监测指标：身高、体重、性发育分期、BA、GV、PAH、HtSDSBA［2］，每3个月检测肝功能、血脂、血糖、甲状腺功能、性激素、IGF-1、IGFBP3；并于停药3个月后复查血脂、性激素。

1.3统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行数据处理。正态分布的计量资料以（均数±标准差）（±s）表示，两组治疗同期生长指标的比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1　两组患儿治疗前基本临床特征

2　结果

2.1两组患儿治疗前基本临床特征

两组患儿治疗前年龄、身高、体重、睾丸容积、父母身高的中位数（MPH）等临床资料比较，差异无统计学意义，见表1。

2.2两组患儿治疗前后生长指标的变化

治疗前两组生长指标差异无统计学意义，入选后均随访治疗至2年。治疗后B组GV、PAH、HtSDSBA均较A组提高，B组BA较A组减慢，差异有统计学意义。见表2。

2.3两组患儿不良反应的比较

治疗过程中，两组患儿均未发生严重不良反应，监测上述指标均在正常范围，B组一过性痤疮5例（16.6%），晨起阴茎勃起3例（10%）。A、B两组治疗前血脂差异无统计学意义。B组治疗后CHO、TG、HDL-C与治疗前比较，差异无统计学意义；LDL-C较治疗前升高；停药3个月与治疗后血脂比较，LDL-C回落，差异有统计学意义。而A组治疗后、停药后血脂与治疗前比较差异无统计学意义。A、B两组治疗前E2、T差异无统计学意义，治疗后B组T较治疗前升高，亦较A组升高；停药后3个月与治疗后比较，E2升高、T降低，差异有统计学意义。见表3。

表2　 两组患儿治疗前后生长指标的比较

表3　两组患儿治疗前、后及停药后血脂和性激素的比较

3　讨论

3.1芳香化酶抑制剂的作用机制

青春期生长受促生长素轴和下丘脑-垂体-性腺轴的协同调控，性激素对青春期促生长作用呈双向效应，一方面促进骨骺软骨生长板软骨细胞增殖，骨骼生长延长；另一方面，在促进细胞增殖的同时，使软骨细胞分化增殖能力加速耗竭，骨龄老化，即使在男性，青春期骨骺融合过程主要也是受雌激素的作用，最终使骨骺闭合，致使青春后期生长速率逐渐减慢乃至停止［3］。由于各种原因GHD患儿就诊时已进入青春中后期，骨龄偏大，生长潜能不足，治疗空间有限，导致成年身高不理想。对于较晚就诊的大骨龄青春期矮小GHD男孩，目前治疗方法包括单用rhGH、单用A I、rhGH联合GnRHa、rhGH联合AI，治疗目的是最大限度地延缓骨骺的快速融合，在有限的时间内增加生长速度，促进生长/成熟的正平衡，提高成年身高。来曲唑为AI，一方面通过阻止雄激素向雌激素转化，延缓骨骺闭合，延长骨骼生长时间；另一方面形成高睾酮水平直接作用于生长板，具有促线性生长效应，从而达到提高男孩成年身高的作用［4］，且不抑制男性第二性征发育，允许正常男性化，不会造成患儿心理上的负面影响。

3.2芳香化酶抑制剂对GHD的治疗效果

AI在临床应用已有20余年，主要治疗乳腺癌、子宫内膜异位症及其他雌激素相关肿瘤，2000年后用于治疗青春期特发性矮小、GHD、男性体质性生长发育延迟、家族性男性性早熟、青春期男性乳房发育、MaCunne-Albright综合征、先天性肾上腺皮质增生症等所致外周性性早熟等［5-7］。2004年Mauras N等用rhGH联合阿那曲唑治疗GHD患儿疗程1年，与单用GHD组对照，在1年疗程结束时，联合组未见骨龄明显延缓，亦无PAH获增。2008年Nelly Mauras等进一步研究，使用阿那曲唑与安慰剂对照治疗至第2年及第3年时，联合组PAH分别获增4.4 cm及7.4 cm，而对照组PAH无变化［8-9］，提示为了达到增加成年身高目的需要至少2年的疗程。本研究选取骨龄小于14岁的青春期GHD男孩，采用来曲唑联合rhGH治疗2年，治疗组PAH较对照组增加2.6 cm，差异具有统计学意义。

3.3芳香化酶抑制剂的安全性

AI治疗对血浆脂质的影响尚不明确［9-11］。本研究发现对于青春期GHD男孩，在接受来曲唑治疗过程中可导致脂质代谢异常，主要是低密度脂蛋白的升高，但这种改变具有可逆性，停药3个月后即恢复正常，需要进一步随访研究AI治疗所致血脂变化对心血管的远期影响。AI治疗可引起雄激素升高，伴有痤疮、勃起等不良反应，停药后可恢复至治疗前水平。睾酮的升高对生长板的线性生长有促进作用，但尚不明确一过性高睾酮血症对生殖系统的远期影响，有待进一步随访追踪［12］。

综上，来曲唑联合rhGH治疗青春期GHD男孩，可以使骨龄成熟的节奏放缓，从而提高预测成年身高，2年的疗程显示安全性及耐受性良好，对血脂及性激素的影响为可逆性。

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Effect of Letrozole With Growth Hormone Therapy for Adolescent Growth Hormone Deficiency Boy in Adult Height

LIAN Qun JIANG Qingbin LI Lingli XU Shanshan LIAN Zhulan Department of Paediatrics，The First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen Fujian 361003，China

R725.8

A

1674-9316（2016）13-0105-04

厦门大学附属第一医院儿科，福建 厦门 361003