金哲刘朝晖黄敏（北京中医药大学东方医院妇科，北京00078；北京大学第一医院妇产科，北京00034；3湖南方盛制药股份有限公司国家企业技术中心，长沙4005）

金英胶囊治疗盆腔炎性疾病的临床研究方案

金哲1刘朝晖2黄敏3*
（1北京中医药大学东方医院妇科，北京100078；2北京大学第一医院妇产科，北京100034；3湖南方盛制药股份有限公司国家企业技术中心，长沙410205）

目的本试验旨在研究在分层设计的情况下，不同干预措施即中西药联合应用和中药、西药单独应用对盆腔炎性疾病的有效性和安全性。方法设计采用多中心、随机双盲、阳性药平行对照、分层设计的试验方法。拟纳入384例患者，根据病情轻重不同分为层1（192例）和层2（192例），层1和层2又各自分为试验组（96例）和对照组（96例）。层1试验组接受金英胶囊和抗生素短疗程的治疗，对照组接受抗生素标准疗程的治疗。层2试验组接受金英胶囊的治疗，对照组接受抗生素标准疗程的治疗。结果疗程4周，随访2个月经周期，观察治疗前后McCormack评分、中医证候评分、实验室检查指标（白细胞、血沉、C反应蛋白、阴道分泌物涂片、妇科B超检查）的变化以及随访疾病复发和后遗盆腔痛发生的情况。讨论金英胶囊与抗生素联合应用及单独用药治疗盆腔炎性疾病的有效性与安全性较好，为制定和优化盆腔炎性疾病的中医和中西医结合治疗方案提供依据。

金英胶囊；盆腔炎性疾病；随机对照；分层设计；带下病

盆腔炎性疾病（pelvic inflammatory disease，PID）是指女性内生殖器及其周围结缔组织和盆腔腹膜发生的炎症，具有“两高一低”（发病率高、复发率高、有效控制率低）及直接、间接医疗费用较高的特点。本病大多发生在性活跃期的妇女，严重者可引起弥漫性腹膜炎、败血症、感染性休克等。若未得到及时、规范的治疗，则易引起后遗症病变，包括近期（输卵管卵巢脓肿、肝周围炎、死亡）和远期（不孕症、异位妊娠、慢性盆腔痛等）两种。有研究数据显示，延误PID治疗3天，不孕及异位妊娠的风险增加近3倍；20％的患者因输卵管损伤导致不孕，9％的患者发生异位妊娠，18％的患者出现慢性盆腔痛［1］。上述疾病特点为其治疗带来了很大的挑战。

PID西医治疗原则以抗生素抗感染治疗为主，必要时行手术治疗。根据经验选择广谱抗菌药物覆盖可能的病原体，包括需氧菌、厌氧菌、沙眼衣原体、支原体等。抗生素临床治疗效果虽然较好，但也存在诸如抗生素耐药与滥用、不良反应发生率高、患者依从性差、疾病复发率和远期后遗症发生率偏高等问题。

既往因为对于盆腔炎的急性、亚急性、慢性、后遗症等的概念存在争论和不确定性，导致疾病的中医药治疗也存在一些问题。随着目前异位妊娠和不孕症等疾病的发病率日渐升高，如何及时、有效的治疗PID就成为日益关注和需要开展更多更深入研究的课题。当前临床应用较广的中医药治疗PID表明它在改善患者症状、降低复发、减少后遗症发生、安全性等方面具有潜在的优势。中医药在PID治疗中的定位和作用也成为临床评价的主题。因此，将进行多中心、随机、双盲、阳性药平行对照、分层设计的临床试验，以评估中药金英胶囊联合抗生素与单用抗生素治疗病情较重PID患者及分别单独应用金英胶囊和抗生素治疗病情较轻PID患者的有效性和安全性。

1资料与方法

1.1诊断标准盆腔炎性疾病临床表现各异，因此其诊断通常依据临床症状、体征和实验室检查综合决定，包括最低标准、附加标准和特异性标准；上述标准根据2014年中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组发布的《盆腔炎症性疾病诊治规范（修订版）》［2］制定。

1.2中医辨证标准湿热蕴结证的辨证标准参照中华中医药学会发布的《中医妇科常见病诊疗指南》［3］和《中药新药临床研究指导原则（2002版）》［4］拟定。主症包括：①下腹疼痛拒按；②发热恶寒；③带下异常（量、色、气味）；次症包括：①腰骶胀痛；②经期腹痛加重；③经期延长或月经量多；④经色黯红或有血块；⑤口干不欲饮；⑥胸闷纳差；⑦小便色黄；⑧大便干燥或溏而不爽。舌脉象为舌质红，苔黄腻，脉弦滑或滑数；只记录，不记分。主症至少具备2项，次症至少具备4项，结合舌象、脉象即可诊断。

1.3纳入标准①符合盆腔炎性疾病西医诊断标准，且4＜McCormack评分≤12、腋下体温≤38℃、血常规白细胞计数≤正常值上限1.1倍、血常规中性粒细胞百分比＜90％；②符合湿热蕴结证中医辨证标准；③年龄20～50岁的女性，已婚或有性生活史者；④受试者知情同意，志愿受试，获得知情同意过程符合GCP规定。

1.4排除标准①妊娠期或近期准备妊娠妇女，哺乳期妇女；②明确病原体为淋病奈瑟菌者；③由阑尾炎，异位妊娠，卵巢囊肿蒂扭转，盆腔内出血，卵巢囊肿破裂，肠胃炎、盆腔炎性疾病后遗症、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、滴虫性阴道炎、外阴阴道假丝酵母菌病、细菌性阴道病等其它病症引起的相关症状者；④病情危重或具有手术指征者，如并发输卵管卵巢脓肿、盆腔脓肿，弥漫性腹膜炎、败血症等；⑤合并严重心、脑、造血系统等严重原发性疾病，肝功能ALT大于1.5倍正常值上限，肾功能Cr大于正常值上限者；⑥入组前1月内曾用过治疗本病的相关中西药，致药物疗效难以判断者；⑦过敏体质或已知对本试验中所用药物及其成分过敏者；⑧研究者认为不适宜参加本项临床试验者；⑨怀疑或确有酒精、药物滥用病史，或者根据研究者的判断，具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变或情况，如工作环境经常变动、生活环境不稳定等易造成失访的情况；⑩入组前3个月内参与其他的临床研究者。

1.5治疗方法

1.5.1层1①试验组：金英胶囊+左氧氟沙星片+甲硝唑片，服用7天；7天后继续服用金英胶囊+左氧氟沙星片模拟剂+甲硝唑片模拟剂，服用7天；14天后再继续服用金英胶囊至疗程结束。②对照组：左氧氟沙星片+甲硝唑片+金英胶囊模拟剂，服用14天；14天后继续服用金英胶囊模拟剂至疗程结束。

1.5.2层2①试验组：金英胶囊+左氧氟沙星片模拟剂+甲硝唑片模拟剂，服用14天；14天后继续服用金英胶囊至疗程结束。②对照组：左氧氟沙星片+甲硝唑片+金英胶囊模拟剂，服用14天；14天后继续金英胶囊模拟剂至疗程结束。

金英胶囊及其模拟剂服用方法为1次4粒（0.5 g/粒），1日3次，早、中、晚饭后0.5 h口服；左氧氟沙星片及其模拟剂服用方法为1次1片（0.5 g/片），1日1次，晚饭时同时服用；甲硝唑片及其模拟剂服用方法为1次2片（0.2 g/片），1日2次，早、晚饭时同时服用。层1和层2患者服药期间戒酒。

1.5.3疗程与随访疗程为4周。治疗结束后对临床治愈患者（McCormack评分下降＞70％）随访2个月经周期，随访终点为主要症状的复发时点；若治疗结束后2个月经周期仍未复发者，则以其为随访终点。

1.6有效性评价

1.6.1主要评价指标本试验将McCormack量表评分设定为主要疗效评价指标，以疾病主要症状、体征为观察对象，根据疼痛不同部位和不同性质进行计分，详见表1。

1.6.2次要疗效指标①中医证候评分：参照上述湿热蕴结证辨证标准，对主症和次症进行量化评分；主症根据轻中重程度以2、4、6分进行计分，次症根据轻中重程度以1、2、3分进行计分。②实验室检查指标：包括血常规白细胞计数、血沉、C反应蛋白、阴道分泌物涂片检查；同时进行妇科阴道彩超检查，检测盆腔包块和积液的情况。③疾病复发与后遗症发生率：对临床治愈患者随访2个月经周期疾病复发与后遗盆腔痛发生情况。

表1　McCormack量表

1.7安全性评价在治疗前、后对生命体征（体温、呼吸、脉搏、血压）进行观察记录，并进行血常规、尿常规、尿妊娠试验、肝功能（ALT、AST、TBIL、AKP、γ-GT）、肾功能（BUN、Cr）和心电图检查。同时在治疗期间和随访期间随时观察和记录不良事件，重点记录消化道症状（如恶心、腹胀、腹泻、腹痛等）。

1.8统计学方法对定量数据，以例数、均数、标准差、最小值、中位数、最大值、上四分位数（Q1）、下四分位数（Q3）、95％置信区间（95％CI）描述数据。两组组间或组内治疗前后数据的统计分析，采用t检验或配对t检验。若考虑中心或其他混杂因素的影响，用协方差分析。

对定性数据，以频数表、百分率或构成比描述数据。两组组间或组内治疗前后数据的统计分析，用卡方检验、Fisher精确概率法、Wilcoxon秩和检验或Wilcoxon符号秩和检验；两分类指标及等级指标的比较，若考虑到中心或其他因素的影响，采用CMH-χ2检验。若考虑混杂因素的影响，采用logistic回归分析。

全部的假设检验均采用双侧检验，取α=0.05。所有统计计算均用SAS v9.13统计分析软件进行。

2研究设计

2.1随机采用分层、区组的随机化方法，随机数由SAS9.13软件产生。

2.2盲法①盲法设计：本次试验采用二级设盲，一级设盲以A、B组表示，二级设盲再分别指定A组、B组对应的试验药物、对照药物。②盲底的管理与保存：随机编盲由统计单位负责。盲底密封，一式两份，按照相关规定保存。全部药物编码过程由编盲者书写成文件形式，即编盲记录，作为该临床试验的文件之一保存。应急信封由各临床试验单位课题负责人保存。任何人不得私自拆封。③紧急破盲：试验过程中如出现严重不良事件，主要研究者可根据受试者情况决定是否破盲。紧急破盲要求详细记录破盲原因、时间、地点，签字。破盲后及时通知试验组长单位和临床监查员。病例及破盲资料应保存完整。

2.3分层本次研究根据PID患者体温和血常规（白细胞）、中性粒细胞有无升高，分为2层。两层分别设计，层1为37.3℃≤体温（腋下）≤38℃、正常值上限＜血白细胞≤正常值上限的1.1倍、正常值上限＜中性粒细胞百分比＜90％，病情较重；层2为体温（腋下）＜37.3℃、血白细胞≤正常值上限、中性粒细胞百分比≤正常值上限，病情较轻。

2.4对照依据2014年中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组发布的《盆腔炎症性疾病诊治规范（修订版）》［2］，结合目前临床一线用药，选择左氧氟沙星片和甲硝唑片作为阳性对照药。

2.5多中心本试验由北京中医药大学东方医院、北京大学第一医院、北京清华长庚医院等多家研究单位协作完成。

2.6样本量估算因针对主要疗效指标缺乏良好的历史性数据，故未行样本量的统计学测算，根据分层设计，每层试验组与对照组样本量拟定为80∶80，考虑20％脱落率，试验组、对照组病例数分别为96∶96，两层总样本量为384例，由各家医院共同承担。

3讨论

PID属于妇科常见病和多发病，严重影响女性身心健康和生殖健康，易引起不孕症、异位妊娠、慢性盆腔痛等后遗症。本病不能根据临床症状、体征得到可靠的诊断，故其确切患病率尚不清楚。有临床流行病学数据显示，2007年安徽省53652例农村已婚育龄妇女PID患病率为2.02％，2004年由北京大学第一医院牵头组织的全国14家医院妇科门诊和计划生育门诊就诊的3590例患者调查资料显示患病率约10.1％［5］。目前认为PID是一组病原学复杂、多重感染的疾病，病原体的检出率差异很大、高低不一。有研究资料显示，PID最常见的检出细菌是大肠杆菌和葡萄球菌［6］。

中医古籍虽无盆腔炎性疾病的记载，但根据本病主要症状“发热、下腹痛、带下异常”的相关描述，与古籍论述的“热入血室”“带下病”“妇人腹痛”等病证类似。中医学认为PID的主要病因是外感湿热邪毒，毒邪侵入冲任和胞宫，与血搏结，正邪交争，导致发病；发作期临床证型主要可分为热毒炽盛和湿热蕴结，治疗因其辨证不同而用药不同［7］。

金英胶囊是治疗盆腔炎性疾病的中药复方制剂，其处方来源于河南中医学院国家级名老中医门成福教授多年的临证经验总结。本品由10味药组成，在五味消毒饮和二妙散的基础上，减紫背天葵子，加凉血活血、行气止痛的丹参、赤芍、延胡索和消肿排脓的皂角刺。本方遵循“法随证立，方随法出”的原则，用药以清热解毒利湿、化瘀通络止痛为主，针对湿热蕴结证发挥治疗作用。前期研究显示，金英胶囊治疗盆腔炎疗效确切，能显著改善疾病的主要症状、体征和中医证候［8-10］。

随着中药的深入研究和作用机理的挖掘，其在PID治疗中所发挥的作用越来越大，临床应用也越来越多。为了进一步研究金英胶囊的有效性，本项目采用国内外公认、权威的盆腔炎性疾病诊断标准，以反应疾病主要症状体征的McCormack量表为主要疗效评价指标，兼顾客观检查指标（血常规白细胞计数、血沉、C反应蛋白、阴道分泌物涂片检查、妇科阴道彩超检查）和中医证候评分。同时，根据金英胶囊临床应用的反馈，不同病情轻重程度采取不同的治疗方案，最常见的是针对病情较重患者与抗生素短疗程联用，针对病情较轻患者则单独应用。受此启发，故设计本项临床试验，主要目的在于评价：①在减少抗生素用量的基础上，中药金英胶囊联合短疗程抗生素与标准疗程抗生素两种不同治疗方案比较，对PID病情较重患者的疗效；②单独应用中药金英胶囊与单独应用抗生素两种治疗方案比较，对PID病情较轻患者的疗效；③通过随访2个月经周期，观察中西药不同治疗方案的疾病复发和后遗症发生情况。

从金英胶囊处方用药分析，本品性偏寒凉，结合临床实际应用反馈，对盆腔炎性疾病具有较好的治疗作用。通过本项临床研究，以临床一线用药——抗生素为对照，评价金英胶囊与抗生素联合应用及单独应用治疗PID的有效性与安全性，既符合中成药开展上市后再评价以促进药物临床合理定位的原则，也为制定和优化盆腔炎性疾病的中医和中西医结合治疗方案提供依据。

［1］Haggerty CL，GottliebSL，TaylorBD，etal.Risk of sequelae after chlamydia trachomatis genital infection in women［J］.J Infect Dis，2010，201（suppl 2）：s1-s134.

［2］中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组.盆腔炎症性疾病诊治规范（修订版）［J］.中华妇产科杂志，2014，49（6）：401-403.

［3］中华中医药学会.中医妇科常见病诊疗指南［M］.北京：中国中医药出版社，2012：114-115.

［4］郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）［M］.北京：中国医药科技出版社，2002：246-250.

［5］吴文湘，廖秦平.盆腔炎性疾病的流行病学［J］.实用妇产科杂志，2013，29 （10）：721-723.

［6］刘朝晖，廖秦平.盆腔炎性疾病致病微生物及治疗方案研究［J］.实用妇产科杂志，2010，26（7）：522-524.

［7］金哲.盆腔炎性疾病的中医药治疗［J］.实用妇产科杂志，2013，29（10）：733-735.

［8］黄贤华，郑南芝，欧阳，等.金英胶囊对慢性盆腔炎湿热证的多中心临床观察［J］.湖南中医药大学学报，2011，31（7）：43-45.

［9］王红梅，彭艳梅，胡红英，等.金英胶囊治疗慢性盆腔炎60例总结［J］.湖南中医杂志，2014，30（2）：52-54.

［10］李勤，陈春燕，索玉平，等.金英胶囊治疗盆腔炎性疾病（湿热蕴结证）的有效性和安全性评价［J］.中国中西医结合杂志，2015，35（12）：1459-1462.

Clinical Research Protocol of Jinying Capsule in the Treatment of patients with Pelvic Inflammatorydiseas

JIN Zhe1，LIU Zhaohui2，HUANG Min3*
（1.Department of Gynaecology，Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China；2.Department of Gynaecology and Obstetrics，the First Hospital of Peking University，Beijing 100034，China；3.National Enterprise Technology Center，Hunan Fangsheng Pharmaceutical co.，LTD，Changsha 410205，China）

Objective To evaluate the efficacy and safety of different intervention，traditional Chinese medicine combined with Western medicine and traditional Chinese medicine，Western medicine alone application，in patients with pelvic inflammatory disease （PID）based on stratified design.Methods Amulticenter，randomized，double-blind，active-controlled and stratified design was adopted.According to the severity of the disease，384 patients were evenly divided into class 1 and class 2，and every class will be evenly divided to experimental group and control group.The experimental group of class 1 received Jinying capsule combined with short-term antibiotic therapy，and the control group of class 1 received standard-term antibiotic therapy.The experimental group of class 2 received Jinying capsule therapy，and the control group of class 2 received standard-term antibiotic therapy.Results The course of treatment is 4 weeks，and the following-up is 2 menstrual cycles.The scores of McCormack and TCM syndrome，laboratory examination indexs（leukocyte，ESR，CRP，vaginalsecretionsmear and gynaecology ultrasonography）before and after treatment were observed.After 4 weeks'treatment，the recurrence and sterility of clinically cured patients were observed.Conclusion The clinical application and research data of Jinying capsule indicated the good efficacy in pelvic inflammatory disease（damp-heat syndrome）. The results of this study provided evidence for drawing up and developing therapeutic guideline of TCM and combination of Chinese traditional and Western medicine.

Jinying capsule；pelvic inflammatory disease；randomized control；stratified design；leukorrheal diseases

doi：10.3969/j.issn.1672-2779.2016.14.0241672-2779（2016）-14-0052-04

hminykjie@163.com

（本文编辑：张文娟本文校对：鲁建雄2016-03-19）