刘泽　赵建勇　孙云川　张永侠　袁香坤　毕建强



四肢软组织肉瘤广泛切除术后联合后装放疗效果分析

刘泽赵建勇孙云川张永侠袁香坤毕建强

目的研究四肢软组织肉瘤广泛切除术后联合后装放疗对软组织肉瘤的疗效。方法回顾性研究2003至2015年共55例软组织肉瘤患者，在术中广泛切除肿瘤后，其中26例患者于术中在瘤床放置后装放疗管，在手术后第2～3天进行后装放射治疗，分次剂量为4～5 Gy，放疗总剂量为30～40 Gy，2次/d，3～5 d即可完成后装放射治疗。后装放射治疗结束后，拔除施源器，接着继续应用外照射，放疗总剂量50 Gy/25次，共5周完成。其余患者均于术后行外照射治疗，PTV(plan target volume，PTV)为CTV+摆位误差0.5 cm，剂量为50 Gy，单次剂量2 Gy，CTV剂量为65～75 Gy，单次剂量为2.6～3.0 Gy。结果入组患者平均随访期限为46个月，联合后装放疗组复发率为2/26(7.69%)，患肢MSTS功能评分平均为(22.23±1.79)分，3例患者出现伤口感染及愈合不良。未联合后装组为复发率为6/29(20.69%)，患肢MSTS功能评分平均为(24.12±1.79)分，2例患者出现伤口感染及愈合不良。两者复发率比较差异有统计学意义(P<0.05)，2组术后功能评分比较差异无统计学意义(t=3.521，P=0.126)。结论四肢软组织肉瘤广泛切除术后联合后装放疗有效降低局部复发率，而不会降低患肢术后功能及增加伤口不良反应。

软组织肉瘤；后装放疗；复发率

软组织肉瘤是来源于间叶组织的恶性肿瘤，全身各部位均可发生，以四肢、躯干、腹膜后及头颈部多见，发病率约占全部恶性肿瘤的1%[1]。国内的发病高峰年龄为20～50岁。手术为软组织肉瘤的首选治疗方式，在20世纪60年代以前，大部分的肢体软组织肉瘤采取截肢手术治疗[1]。近年来，随着放射治疗在软组织肉瘤治疗中的应用，软组织肉瘤的局控率得到了明显的提高。适当的广泛切除联合放化疗可以获得较满意的临床疗效。后装放疗(afterloading brachytherapy)是近距离放疗的一种方式，可最大程度的杀灭肿瘤细胞而对周围血管神经等正常组织不造成严重影响，从而提高肿瘤的局部控制率。本研究的目的是研究四肢软组织肉瘤术后应用外照射联合后装放射治疗的疗效及不良反应。

1　资料与方法

1.1一般资料收集2003年1月至2015年12月我科收治的已有明确病理诊断的四肢软组织肉瘤患者共55例。其中男31例，女24例;年龄18～70岁，中位年龄46岁。肿瘤的类型包括：平滑肌肉瘤8例、滑膜肉瘤8例、血管肉瘤7例、恶性纤维组织细胞瘤12例、上皮样肉瘤5例、横纹肌肉瘤7例、神经纤维肉瘤4例、恶性神经鞘瘤4例。肿瘤TNM分期：ⅠA期6例、ⅡA 期9例、ⅡB期8例、ⅡC期6例、Ⅲ期23例、Ⅳ期3例。其中ⅠA期均为高度恶性软组织肉瘤。肿瘤部位发生于下肢的为38例，上肢为17例，其中第一次手术的患者为32例， 其余23例均为一次或多次术后复发再次手术者。术前均进行常规检查，无心肺功能异常。

1.2术前评估常规术前行切开活检或粗针穿刺活检。应强调的是，在行肿瘤活组织检查时，穿刺的通道务必要方便以后手术切除，不能仅仅是为了肿瘤活组织检查操作的方便。活检通道要于手术时一并切除。所有患者均行局部病灶强化核磁及肺部、腹盆部CT和肢体淋巴结B超检查，共有10例患者接受PET-CT检查。局部病灶的强化核磁图像可以更清楚的明确显示肿瘤的位置及其与周围组织的关系，能够为手术方案的制定提供重要的依据。排除手术禁忌证，依据局部病灶磁共振图像设计手术方案，了解肿瘤的病变部位、范围、血供情况、与周围脏器、血管及神经的关系，明确肿瘤边界及反应区，确定广泛切除范围。

1.3治疗方案(1) 手术治疗：四肢软组织肉瘤一般采用广泛切除手术。广泛切除范围包括肿瘤、假包膜以及周围3～5 cm的正常组织。原则是要求切除手术在“正常组织内”进行，要将肿瘤、手术前取活检的通道、皮下出血的部位、假包膜及周围一定范围内的正常组织一并切除，即将肿瘤及其活检的通道连同周围的一部分正常组织完整的切除并获得阴性的切缘，一定要在“反应区”以外的正常组织的区域完全切除肿瘤。应注意肿瘤基底部的切除范围，即应达到三维广泛切除的要求。手术应遵守整块切除和无瘤切除的原则，病理检查的通道要与大体标本一起整块的切除。如果肿瘤靠近或压迫了四肢主要的血管或(及)神经，而血管或(及)神经干并未受到肿瘤的浸润，那么可以选择切除血管外膜或(及)神经束膜，从而保留这些重要的结构，这时边缘切除也是允许的，如果预计肉眼或镜下切缘阳性，但需使用银卡标记以利术后放疗定位[2]。广泛切除肿瘤后，局部覆盖有困难的病例，可以选择合适的软组织覆盖技术，利用邻近肌皮瓣转移或带血管蒂 (肌 )皮瓣、中等皮片填充死腔和覆盖创面。(2) 化疗方案：Ⅲ、Ⅳ期恶性纤维组织细胞瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤等患者术后均行辅助化疗，共有15例患者接受辅助化疗，4例横纹肌肉瘤患者均接受新辅助化疗。化疗采用以阿霉素为主的治疗方案：阿霉素+环磷酰胺+长春新碱、阿霉素+环磷酰胺等。一般化疗4～6个周期。一般是在手术后2～4 d行术后的近距离放射治疗，然后行第1周期的全身化疗，接着继续行外照射治疗，最后需要根据患者的耐受情况决定患者后续的化疗时间。(3)放射治疗方案：由至少两位高年资放疗医师根据影像学资料、病理结果及手术术中所见三方面共同来决定临床靶体积(clinical target volume，CTV)。CTV的定义为：可疑的亚临床病灶区域，包括影像学资料所显示的范围，以及术中肉眼所见的肿瘤区域。术中在肿瘤边界放置金属标记，可以确定重点照射的部位，近距离治疗不需照射很大的范围，也不需要照射手术疤痕。后装放疗管的放置位置应贯穿整个的CTV，各条管的平行间隔约为1.0～1.5 cm，后装放疗管的长径至少要超出CTV 2.0 cm，而位于边缘的后装放疗管的位置至少应超出CTV的横径1.0 cm。应用皮外胶管等距离固定放疗管，准确测量每根管的预计放疗距离，并做好详细记录。出皮处辅以纽扣及不可吸收线缝合固定，腔内用可吸收线多点固定，并放置银夹标记以便术后确定CTV及放疗管的位置。后装放射治疗在手术后第2～3天进行，患者度过了手术及麻醉危险期即可实施，剂量按巴黎系统的参考点剂量进行，分次剂量为4～5 Gy，总量30～40 Gy，2次/d，3～5 d即可完成后装放射治疗。完成后装放射治疗后，拔除后装放射治疗管，接着采用外照射放疗，放疗的总剂量为50 Gy/25次，共5周完成。

1.4CTV范围及剂量对于仅行外照射组，外照射放疗的CTV应包括整个的手术区域，即CTV应包括手术切口以及引流口并适当外放一定范围，组织学分级为G1且手术切缘≥1 cm，外放范围约为2～3 cm，而组织学分级为G2～3和(或)手术切缘≤1 cm或手术切缘阳性，则外放范围需3～6 cm。如果术中放置了金属标记，则CTV应在标记范围外适当外放2～3 cm。CTV的外放一般不超出解剖屏障，且不行预防性淋巴引流区放疗。计划靶体积(plan target volume，PTV)为CTV+摆位误差0.5 cm，剂量为50 Gy，单次剂量2 Gy，CTV剂量为65～75 Gy，单次剂量为2.6～3.0 Gy[3]。在勾画靶区及设置照射野时应注意以下3点：(1)为了有利于体液的回流，要避免对四肢的肢体进行全周照射，应至少留有宽度为2～3 cm的条形区不受照射；(2)如照射野临近关节，应尽量避免全关节的高剂量照射，以免影响关节功能；(3)如四肢长骨的骨膜未受侵，则受照射的长骨周径不应超过1/2。

1.5随访术后3年内每3个月随访1次，行体格检查及影像学检查，术后瘤床区域尽量选择磁共振检查，观察是否存在局部复发及其他并发症。3年后每半年随访1次。记录患者的伤口愈合情况、局部控制情况及肢体功能情况。放射治疗结束时通过皮肤放射损伤来评估局部并发症，根据放射肿瘤协作组(RTOG)分级标准来分级皮肤急性放射损伤：0级：无变化。1级：滤泡样暗色红斑，脱发，干性脱皮，出汗减少；2级：触痛性或鲜色红斑，片状湿性脱皮；中度水肿；3级：皮肤皱褶以外融合的湿性脱皮，凹陷性水肿；4级：溃疡，出血，坏死。评价术后2年皮肤放疗后的远期并发症。肢体功能评估参照国际骨与软组织肿瘤协会(MSTS)功能评估标准[3]。术后2年行功能评分。

1.6统计学分析应用SPSS 13.0统计软件，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1术后随访情况55例患者随访时间26～74个月，中位随访期46个月。其中19例死于远处转移。

2.22组MSTS评分比较55例患者中8例出现复发，5例患者出现伤口感染及愈合不良。联合后装放疗组复发率为2/26(7.69%)，患肢MSTS功能评分平均为(22.23±1.79)分，3例患者出现伤口感染及愈合不良。未联合后装组复发率为6/29(20.69%)，患肢MSTS功能评分平均为(24.12±1.79)分，2例患者出现伤口感染及愈合不良。两者复发率比较差异有统计学意义(P<0.05)， 2组术后功能评分比较差异无统计学意义(t=3.521，P=0.126)。

2.3皮肤放射损伤联合后装放疗组发生重度皮肤反应发生率较对照组低，但差异无统计学意义(P=0.779)。见表1。

表1　2组发生皮肤放射损伤例数　例

2.4术后放疗的远期并发症联合后装放疗组2年晚期皮肤毒性发生率为19.2%(5/26)，Ⅰ级(色素沉着，皮肤轻度萎缩)2例，Ⅱ级(完全脱发，大片皮肤萎缩)3例。皮下纤维化发生率为15.4%(4/26)，Ⅰ级(轻度硬化)2例，Ⅱ级(中度硬化，有挛缩)2例。外照射组2年晚期皮肤毒性发生率为27.6%(8/29)，Ⅰ级(色素沉着，皮肤轻度萎缩)5例，Ⅱ级(完全脱发，大片皮肤萎缩)4例。皮下纤维化发生率为20.7%(6/29)，Ⅰ级(轻度硬化)4例，Ⅱ级(中度硬化，有挛缩)2例。联合后装放疗组较单纯外照射组发生远期并发症的发生率低，但差异无统计学意义(P>0.05)。

3　讨论

软组织肉瘤的手术最常用的术式是广泛切除，而根治性切除术应用较少，这主要是由于软组织肉瘤的生长位置常常紧邻重要的神经、血管和骨组织等。由于软组织肉瘤常常紧邻重要的神经及血管生长，因此在软组织肉瘤的手术切除过程中，有时手术很难获得满意的阴性切缘。Kaytan等[4]研究发现，辅助放疗与软组织肉瘤的局部控制率显著相关，放疗可显著提高软组织肉瘤的局部控制率。2012年软组织肉瘤的NCCN指南指出，ⅠA及ⅠB期的低度恶性软组织肉瘤且手术切缘距肿瘤>1 cm或有完整深筋膜，可不进行术后放疗，其余情况仍应行术后放疗，对于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的高度恶性肿瘤，以保肢手术为主的多模式综合治疗已成为趋势[5]。Kim等[6]报道了110例高分级且切缘阳性的软组织肉瘤患者手术行后放疗，5年局部控制率达到75%，单纯手术组仅56%，因此建议对于切缘阳性者须给予术后放疗。对于体积较大且位置较深的低级别软组织肉瘤、大多数的高级别软组织肉瘤及以及未能获得满意阴性切缘的软组织肉瘤患者，均应考虑于术后行放射治疗[7]。

放射治疗作用于软组织肉瘤术后的亚临床病灶，可以起到杀灭残留微病灶，减少局部复发的左右。软组织肉瘤的术后放射治疗包括外照射及近距离放疗。对于软组织肉瘤来说，由于大多肿瘤较大，且常常侵犯重要的血管及神经，从而导致肿瘤常无法彻底切除，这时单纯应用外照射可能很难达到治疗要求。这时可能就需要近距离放疗的介入，近距离放疗可以提高肿瘤残留处的局部剂量，而并不增加正常组织的并发症的发生率。在本研究中，应用了术中置管后装放疗这一技术，术中置管放疗属于近距离放射治疗。在术中置管放疗在临床应用上具有副作用少、疗效好、实用性强的特点[8]。对于四肢软组织肉瘤的治疗，术中置管后装放疗可以明显提高肿瘤的局部控制率，并且有利于保肢术后的肢体功能恢复[9]。后装放射治疗同体外放射治疗相比：(1)可在短时间内使肿瘤受到高剂量的照射，大大的缩短了治疗时间；(2)可用于既往放疗区域复发的肿瘤不宜再行体外放射治疗者；(3)可根据肿瘤的形态和体积进行施源器的设置，从而保证放疗区域得到足量的照射，且能最大程度的避免正常组织和器官的放射性损伤。

李涛等[10]报道了11例软组织肉瘤患者在进行广泛肿瘤切除术后，采用高剂量率近距离放射治疗联合后装放射治疗，结果显示10例患者无局部复发，取得了较好的局部控制率，且患者的皮肤反应较轻，晚期并发症发生率低。这与本研究结果相似。Mierzwa等[11]报道了43例软组织肉瘤患者在术中置管，术后行多管后装放疗联合外照射，在平均39个月的随访期间内，其局部控制率达到了88%，该研究结果认为后装放疗对于软组织肉瘤有着明显的局部控制效果。Lazzaro等[12]对42例软组织肉瘤患者进行了手术联合近距离放疗的治疗，中位随访期为34个月，3年生存率为83.0%，局部控制率为89.0%。本研究中广泛切除术后联合后装放疗的局部控制率高，复发率低，且皮肤及切口感染及副反应发生率低，与国内外多个研究结果相似。

1师英强,宗祥云,王坚,等.251例软组织肉瘤临床分析.中华外科杂志,2003,41:116-118.

2Cheng EY.Surgical management of sarcomas.Hematol Oncol Clin North Am,2005,19:451-470.

3朱广迎,晔雄,夏廷毅,等译.Brady.Perez和Brady放射肿瘤学原理和实践.第5版.天津: 天津科技翻译出版公司,2012.2000-2003.

4Kaytan E,Yaman F,Cosar R,et al.Prognostic factors in localized soft tissue sarcomas. Clin Oncol,2003,26:411-415.

5马继斌,张蜀华.软组织肉瘤的治疗进展.中国医疗前沿,2010,5:17-18.

6Kim YB,Shin KH,Seong J,et al.Clinical significance of margin status in postoperative radiotherapy for extremity and truncal soft tissue sarcoma．1nt J Radial Oncol Biol Phys,2008,70:139-144.

7Grimer R,Judson I,Peake D,et al.Guidelines for the management of soft tissue sarcomas.Sarcoma,2010,20:1-15.

8曹新平,沈靖南,陈昆田,等.术中置管近距离放疗在骨与软组织肉瘤治疗中的应用.中国骨肿瘤骨病,2005,4:265-273.

9Soumarova R,Perkova H,Chrenko V,et al.Principles of post resection brachytherapy of solid tumors using high dose rate(HDR)after loading.Rozhl Chir,2003,82:301.

10李涛,陶惠民,胡福军,等.术中置管联合高剂量率近距离放疗治疗11例软组织肉瘤.中国肿瘤临床,2007,34:767-769.

11Mierzwa ML,Mc Cluskey CM,Barrett WL,et al.Interstitial brachytherapy for soft tissue sarcoma:a single institution experience.Brachytherapy,2007,6:298-303.

12Lazzaro G,Lazzari R,Pelosi G,et al.Pulsed dose-rate perioperative interstitial brachytherapy for soft tissue sarcomas of the extremities and skeletal muscles ofthe trunk.Ann Surg Oncol,2005,12:935-942.

066400河北省卢龙县医院(刘泽)；河北省沧州中西医结合医院(赵建勇、孙云川、张永侠、袁香坤、毕建强)

孙云川,061000河北省沧州中西医结合医院;

E-mail:sunyunchuan@163.com

R 738.6

A

1002-7386(2016)16-2519-03

2016-02-21)

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.16.037