陈林 薛纯纯 舒冰 王拥军

1.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032 2.上海中医药大学脊柱病研究所，上海 200032

TNF-α是由巨噬细胞/单核细胞活化产生的一种细胞因子，其在干细胞向成骨分化过程中起着重要的作用——促进或抑制干细胞向成骨分化[1-3]。大量研究表明，TNF-α促进或抑制干细胞向成骨分化的过程与多条信号通路相关，包括Wingless-type MMTV integration site family members(Wnt)、骨形态发生蛋白(bone morphogehetic protein, BMP)-Smads、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、核转录因子kappa B(nuclear transcription factor kappa B, NF-κB)等信号通路，但何种因素决定TNF-α是促进或抑制干细胞向成骨分化仍存在争议。近期的研究发现，体外实验中不同的TNF-α作用时间、作用浓度及作用的干细胞类型可对成骨分化产生不同的作用。现以TNF-α对干细胞成骨分化作用的相关信号通路及可能决定因素做一综述，为后续的研究提供一定的思路。

1 TNF-α与Wnt信号通路

Wnt信号通路在间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)向成骨分化过程中起着重要作用[4]，按其对β-链蛋白(β-catenin)依赖与否可分为经典Wnt信号通路即Wnt/β-catenin信号通路和非经典Wnt信号通路即Wnt/PCP、Wnt/Ca2+信号通路。经典Wnt信号通路的配体包括Wnt1～3、Wnt8、Wnt10b等，非经典Wnt信号通路的配体包括Wnt4～7、Wnt11等[5]。在经典Wnt信号通路中，Wnt配体与其受体卷曲蛋白(Frizzled，Frz)、低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(LDL-receptor-related protein 5/6，LRP-5/6)相结合，从而抑制β-catenin降解复合物APC-Axin-GSK3β形成，阻断β-catenin磷酸化。

未磷酸化的β-catenin即激活的β-catenin在胞质中累积并入核，与T细胞因子(T cell factor，TCF)/淋巴细胞增强因子(lymphoid enhancer factor，LEF)相互作用，促进靶基因如C-myc、cyclinD1等表达促进成骨[6]。非经典Wnt信号通路同样可以促进细胞成骨分化[7]，其可通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、c-Jun N端激酶(JNK)促进BMP2表达促进成骨[8, 9]。……