汪超 黄建钊

【摘 要】 肝细胞性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。手术切除是首选治疗方式，也是可能获得痊愈的治疗方式之一。目前肝癌术后5年生存率较低，术后复发是影响预后的主要因素。影响肝癌术后复发的因素较多，笔者从患者、肿瘤及治疗三方面因素进行综述，分析肝癌术后复发的影响因素。

【关键词】 肝细胞性肝癌；肝癌复发；影响因素；微血管癌栓

【中圖分类号】R735.7 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2016）11-0031-03

肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC，以下简称肝癌）是常见的恶性肿瘤之一，其发病率在世界范围内排第五位，病死率位于癌症病死率第二位[1-2]。中国是肝癌高发地区，根据2014年世界卫生组织发布的世界癌症报告，2012年中国肝癌新发病例占全球新发病例的一半，死亡总数占全球一半以上[1]。2012中国肿瘤登记年报显示肝癌死亡人数在全国恶性肿瘤死亡人数中排第二位。对于肝癌的治疗，手术切除是首先方案，也是可能达到根治性效果的治疗方法之一，但目前肝癌手术治疗效果尚不能令人满意，术后复发率高，5年复发率可达70%以上，5年生存率不足50%[2]，较高的术后复发率是影响肝癌预后的重要因素。肝癌术后复发影响因素的研究是肝癌治疗研究的热点之一，众多的肝癌复发影响因素可分为患者、肿瘤及治疗相关因素三方面，其中肿瘤自身因素是最主要因素。本文将围绕以上三方面进行阐述，现报告如下。

1 患者因素

1.1 年龄、性别、精神状态、免疫状态 年龄对肝癌术后复发是否有影响尚无定论。有研究显示[3]，青年患者比老年患者术后复发率低，预后较好。但也有研究[4]认为年轻患者较老年患者临床症状不典型，肿瘤恶性程度高，缺乏早期诊断，术后复发率高，预后更差。而且年轻患者就诊时，往往已出现临床症状，肿瘤发展到了中晚期。Chien-Wei Su等[3]研究认为年龄并不是影响肝癌术后复发的因素，对于老年肝癌患者，只要肝功能较好均应积极手术治疗。

女性肝癌患者术后复发率较男性患者低，考虑可能与女性患者肿瘤包膜更完整及性激素水平有关[5]。邱应和等[6]研究发现肝癌复发患者雌二醇/睾酮（E2/T）值在首次手术后16、32 周时显著升高，且雄激素受体（AR）阳性比例明显升高，推测肝癌复发可能与性激素比例失衡及AR（+）有关。

大多数癌症患者都有心理改变，会产生恐惧及抑郁等负面情绪，夏勇等[7]研究也证实了这点，抑郁情绪可导致细胞免疫功能受损，增加肝癌复发风险。

机体免疫状态对肝癌术后复发有重要预测价值，外周血T细胞亚群中CD4+/CD8+比值在临床上常用于反映机体免疫状态。既往研究表明[8]肝癌患者CD4+/CD8+比值较正常人群明显下降，有门静脉癌栓的患者CD4+/CD8+比值较无癌栓者明显下降，提示肝癌患者细胞免疫功能受损，可导致癌细胞易于发生免疫逃逸，从而易于出现术后复发。朱耿隆等[9]发现术前CD4+/CD8+<1是影响肝癌患者术后复发的独立危险因素。

1.2 肝脏状态 肝癌患者多数都伴有肝炎背景，在中国70%以上肝癌与乙肝病毒（HBV）感染有关，而欧美国家主要与丙肝病毒（HCV）感染有关。术前高病毒载量可促进肝癌复发，一方面病毒持续复制导致肝炎加重，肝功能受损，促进肿瘤复发，另一方面高复制病毒诱发新肿瘤形成[10]。最近有研究表明[11]HBV病毒阳性或有活动性可增加门静脉癌栓形成的风险，而且HBV阳性患者的甲胎蛋白（AFP）、总胆红素（TBIL）及白蛋白（ALB）水平均比阴性患者明显升高，术前TBiL及ALB水平对肝癌术后复发尤其是肝内复发有影响[12]。吴孟超等[13]研究证实了术前高病毒载量是总生存率及无瘤生存率的独立危险因素。对于肝癌术后存在抗病毒指征的患者予以抗病毒治疗是预防肝癌复发的有效措施[14]。

肝硬化是影响肝癌复发的重要影响因素之一，大多数研究认为[15]肝硬化是肝癌晚期复发的独立影响因素。肝硬化患者术中出血较多，而且肝硬化患者的肝脏中非典型增生肝细胞较多，是“多中心复发”的起源。

2 肿瘤因素

2.1 肿瘤自身因素 总结文献发现，肿瘤多发或伴有卫星灶形成、肿瘤体积较大（>5cm）、血管侵犯、胆管侵犯、分化程度低、淋巴转移、边界不清，没有包膜或包膜不完整、瘤体破裂或侵犯周围组织、肿瘤间质比（TRS）<50%，是术后复发的高危因素。

Poon等[3]研究认为肿瘤直径大于5cm是肝癌复发的重要影响因素。汤钊猷等[16]通过研究发现肿瘤<5cm的肝癌患者术后生存率明显高于肿瘤>5cm的，同时通过观察解剖肝移植的病理标本发现肿瘤越大其血管侵犯及转移程度也越高。

肿瘤血管侵犯是肿瘤复发重要影响因素[17]，主要包括肉眼可见的大血管侵犯及镜下发现微血管侵犯。门静脉癌栓（PTVV）形成是肝癌大血管侵犯的主要表现形式，肝癌合并门静脉癌栓的发生率为62.2%～90%，即使小肝癌的门静脉癌栓的发生率也高达37%[18]。按照侵犯门静脉不同位置，可分为四型：显微镜下癌栓形成为I0型，癌栓累及二级及二级以上门静脉分支（肝段门静脉及以上）者为Ⅰ型；累及一级门静脉分支（门静脉左右支）者为Ⅱ型；累及门静脉主干者为Ⅲ型；累及肠系膜上静脉或下腔静脉者为Ⅳ型[19]。微血管癌栓（MVI）主要是指通过术前影像学检查及术中解剖肝癌标本检查均未发现肉眼可见的血管内癌栓，而在病理检查时在显微镜下发现肝癌细胞侵犯非肌性血管或管腔内有肿瘤细胞团，且周围有血管内皮细胞包绕[20]。MVI主要包含微静脉、微动脉及微淋巴管内所形成的的癌栓。Sumie等[21]报道有存在微血管癌栓的肝癌病人中有31%出现肝内微转移灶。由于只能术后通过显微镜对已切除的肝癌标本进行观察才能发现的特殊性导致微血管癌栓成为影响手术根治性效果的主要原因。微血管癌栓是肝癌肝内微转移灶形成的重要原因，而肝内微转移灶未能在术中及时清除是导致术后肝癌复发的根源之一，符合“单中心起源”的推测，多数病例在术后1年或2年内出现肝内复发灶。有研究认为[17]微血管癌栓是肝癌术后早期复发的独立影响因素。Sumie等[21]的研究表明微血管癌栓是影响肝癌术后复发最重要的影响因素，而且肝癌的大体分型有助于预测微血管癌栓，同时肿瘤直径>3cm及分化程度低也与微血管癌栓形成关系密切。McHugh等[22]报道肿瘤直径>3cm和肿瘤多发是MVI形成的高危因素。Esnaola等[23]报道高分化的肝癌病例中有12%发生MVI，中分化病例MVI的发生率增加为29%，低分化病例MVI的发生率可达50%。Eguchi等[24]报道外生结节型和多发结节型肝癌对预测MVI有重要意义。

肿瘤的分化程度可反映其生物学特性，分化程度高的肿瘤组织恶性程度低，侵袭性低，手术效果较好，反之，分化程度低的肿瘤侵袭性高，早期易出现转移，术后复发率高。肿瘤包膜是肿瘤组织的机械屏障，有防止肿瘤侵犯周围组织的功能，当肿瘤侵犯包膜或蔓延至包膜外时提示肿瘤进入进展期难以彻底切除，易术后复发[25]。

肿瘤间质细胞对肿瘤生长，侵润及转移有重要作用[26]。肿瘤间质比（TRS）是指肿瘤组织内肿瘤细胞与间质部分的比例，Zhen Lv等[27]通过对苏木素-伊红染色的病理切片进行评估得出结论：TSR是影响肝癌预后的独立影响因素，是预测肝癌术后复发的重要指标。拥有丰富间质或当TSR<50%时，肝癌术后复发率高，预后差。

2.2 肿瘤标志物 AFP是肝癌的特异性标志物，在肝癌的诊断、筛查、预后评估方面有着重要意义。安松林等[28]研究发现AFP是判断预后的重要因素，400ng/ml可作为预测无复发生存的截点值，20ng/ml可作为预测总生存的截点值，但尚不能独立预测肝癌的复发，可能是由于脉管癌栓及组织分化程度对AFP水平的影响。Lei Hu等[11]发现术前AFP水平大于1000ng/ml在单因素及多因素分析中均是肝癌复发的影响因素。另外有研究认为[2]AFP亚型AFP-L3、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（Glypican-3，GPC3）、metadherin（MTDH）水平较高及肝组织中有成纤维细胞生长因子-19（FGF-19）蛋白表达术后复发率高，可用于肝癌复发的预测。

3 治疗因素

目前，肝癌的治疗方法首选手术切除，手术方式、切缘距离、术中出血及输血或围手术期输血及阻断肝门对肝癌术后复发存在影响。解剖性肝切除术是指按照肝脏Couinaud分段进行肝切除术，包括单肝段切除及多肝段切除，而非解剖性肝切除是指完整切除肿瘤而不考虑肝内解剖，切缘至少达1cm[29]。有研究认为[30]解剖性肝切除术具有明显优势。首先，能将肿瘤主体及附近散播的微型转移灶一并切除，尤其术前影像学资料未能发现的微血管侵犯；其次，能够减少术中出血及意外损伤所导致的肝组织缺血坏死；最后，降低术中对肿瘤挤压造成的癌组织或细胞脱落导致的肝内散播。但也有学者认为[31]肝癌患者大多数伴有肝硬化，肝脏储备能力差，再生能力有限，过多切除无瘤肝组织会导致术后肝衰竭发生率上升。由董家鸿等[32]完善的精准肝切除的技术与理念，在肝脏外科领域综合运用现代科学理念及技术体系，实现最小的侵袭创伤和最大的肝脏保护获得最佳的康复效果，其本质就是在根治病灶与保护肝脏和减免机体创伤之间寻求最佳平衡，有望解决解剖性肝切除术及非解剖性肝切除术的矛盾，成为21世纪肝脏外科的主流。

关于手术切缘的宽度一直存在争议，一般0.5～2cm不等，当肿瘤紧贴大血管时，0切缘的情况也存在。强调切缘宽度主要为了防止肿瘤残余，过度强调切缘宽度可能导致过多正常肝组织被切除影响预后。切缘肿瘤残余可分为两种：一种指病理检查时发现镜下残留，这种情况难以避免；另一种指术中肉眼可见的残留，而这是不允许的[2]。ShiM等[33]通过对113 例肝细胞癌进行病理切片观察，发现肿瘤边缘1cm的微小癌灶检出率较高，建议肿瘤直径小于3cm时近端及远端切缘均应大于1cm。肿瘤直径大于3cm时近端切缘应大于1cm，远端切缘应大于2cm。

Katz等[34]报道术中失血量的增加是影响肝癌术后患者复发和生存的独立危险因素，其机制尚不清楚。术中输血或围手术期输血也被证实可导致肿瘤复发，其机制可能因输血导致机体免疫抑制，同时增加伴有门静脉侵袭的肝癌患者肝内复发的风险[35]。

肝脏对缺血缺氧较为敏感，尤其肝硬化组织对缺氧耐受能力更差。由于肝脏手术的复杂性，人们往往通过间歇性阻断肝门的方法来获得足够手术时间。此过程中在所难免会发生缺血再灌注损伤，而且随着阻断次数及时间的增加损伤也逐渐加重。其核心机制为上调肝局部血管生成因子（VEGF）及基质金属蛋白酶（MMP-9）mRNA表达，增加肝癌细胞的侵袭性及转移，是与肝癌的复发明显相关的独立影响因素[36]。

TACE有助于杀灭肝癌原发灶切除后残留的微量癌灶，减少复发，术后预防性TACE能够有效降低术后1年内的早期復发率，但不能降低1年以上的晚期复发率[35]。而且盲目行预防性TACE治疗将会提高肿瘤复发率，缩短生存时间[37]。这是因为TACE虽可以消灭对化疗药物敏感的肿瘤细胞群，但也刺激了对化疗药物不敏感的残余细胞或新生细胞的生长，同时造成机体免疫损害，加速肿瘤的生长和转移[38]。因此，对于术后需预防性TACE的人群及TACE的次数、间隔时间尚需进一步研究。

总之肝癌术后复发率高，影响复发的因素多，了解这些因素有助于临床医生对患者进行客观评估，运用现代科学理念及技术制定最佳的个体化治疗方案。

参考文献

[1] Stewart BW， Wild CP. World Cancer Report 2014. World Health Organization[M]. 3rd edn. NY： International Agency for Research on Cancer （IARC） Press， 2014：1.

[2]李波. 复发肝癌诊治现状及策略[J]. 中国普外基础与临床杂志.2013，20（5）：469-473.

[3]Su CW， Lei HJ， Chau GY， et al. The effect of age on the long-term prognosis of patients with hepatocellular carcinoma after resection surgery： a propensity score matching analysis[J]. Arch Surg， 2012，147（2）：137-144.

[4]Tandon P， Garcia-Tsao G. Prognostic indicators in hepatocellular carcinoma： a systematic review of 72 studies[J]. Liver Int， 2009，29（4）：502-510.

[5]Villa E， Moles A， Ferretti I， et al. Natural history of inoperable hepatocellular carcinoma： estrogen receptorsstatus in the tumor is the strongest prognostic factor for survival[J]. Hepatology，2000，32（2）：233-238.

[6]邱应和，姜小清，刘辰，等. 原发性肝癌术后复发与性激素失衡的关系研究[J]. 中国现代医学杂志，2008，18（20）：2986-2989.

[7]夏勇，阎振林，刘阳，等. 肝癌患者术前的抑郁情绪与术后复发相关性的临床研究[J].肝胆外科杂志，2012，8（20）：248-250.

[8]莫世发，贾乾斌.细胞免疫功能变化与肝癌的关系研究进展[J].中国普外基础与临床杂志，2012，19（4）：456-458.

[9]朱耿隆，林志东，苏永辉，等. 术前外周血CD4+/CD8+比值对肝癌切除术后复发的预测价值[J]. 中华肝胆外科杂志.2014，20（7）：486-489.

[10]窦晓光，丁洋.HBV相关肝癌复发主要危险因素及抗病毒治疗策略[J]. 中国实用外科杂志，2012，10（32）：811-814.

[11] Lei Hu，Feng Xue，Yunyun Li，et al.A Long-Term Follow-Up and Comprehensive Observation of Risk and Prognosis Factors of Recurrence and Survival After Resection of Hepatocellular Carcinoma[J]. Cell Biochem Biophys，2014， 69：421-431.

[12]Jianyong， L.， Xuejun， K.， Yinnong， Z.， et al. Analysis of risk factors influencing intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after curative resection[J]. Chinese Journal of Operative Procedures of General Surgery， 2009，3（4）， 008-010.

[13]Lavarone M，Colombo M. HBV—related HCC，clinical issues and therapy[J]. Digestive and Liver Disease，2011，43（suppl 1）：32-39.

[14]Chong CCN，Wong GLH，Lai PBS.Impact of antiviral therapy on post—hepatectomy outcome for hepatitis B-related hepatocellular carcinoma[J]. Wodd J Gastmenteml，2014，20（20）：6006-6012.

[15]Zhangjun Cheng， Pinghua Yang， Shuping Qu，et al. Risk factors and management for early and late intrahepatic recurrence of solitary hepatocellular carcinoma after curative resection[J]. International Hepato-Pancreato-Biliary Association，2015，17：422-427.

[16]Zhou XD， Tang ZY， Ma ZC. Twenty-year survivors after resection for hepatocellular carcinoma-analysis of 53 cases [J]. J Cancer Res Clin Oncol， 2009， 135（8）： 1067-1072.

[17]Poon，R.T.，Fan，S.T.，Ng，I.O.，et al.Different risk factors and prognosis for early and late intrahepatic recurrence after resection of hepatocellular carcinoma[J].Cancer，2000，89（3）： 500-507.

[18]李磊，李忠超，盧红，等. 肝细胞癌合并门静脉癌栓的治疗现状及进展[J]. 中华外科杂志，2015，53（6）：468-471.

[19]Shuqun C，Mengchao W，Han C，et a1.11umor thrombus types innuence the pmgnosis of hepatocellular carcinoma with the tumor thrombi in the portal vein[J].Hepatogastroentemlogy，2007，54（74）：499-502.

[20]金赟，李江涛.肝癌细胞侵犯微血管的临床相关因素及分子标志物的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志，2013，29（7）：550-552.

[21]Sumie S，Kuromatsu R，Okuda K，et al.Microvascular invasion in patients with hepatocellular carcinoma and its predictable clinicopathological factors[J].Ann Surg Oncol，2008，15 （5 ） ：1375-1382.

[22]Mchugh PP，Gilbert J，Vera S，et al.Alpha - fetoprotein and tumour size are associated with microvascular invasion in explanted liversof patients undergoing transplantation with hepatocellular carcinoma[J].HPB，2010，12（1） ： 56-61.

[23]Esnaola NF，Lauwers GY，Mirza NQ，et al. Predictors of microvascular invasion in patients with hepatocellular carcinoma who are candidates for orthotopic liver transplantation[J].J Gastrointest Surg，2002，6（2） ： 224-232.

[24]Eguchi S，Takatsuki M，Hidaka M，et al. Predictor for histological microvascular invasion of hepatocellular carcinoma： a lesson from 229 consecutive cases of curative liver resection[J]. World J Surg，2010，34（5） ： 1034-1038.

[25]黄金球，彭民浩，邹全庆，等.原发性肝癌切除术后早期复发高危因素分析[J]. 中国实用外科杂志.2009，29（5）：418-420.

[26]Pietras K，Ostman A. Hallmarks of cancer：interactions with the tumor stroma[J]. Exp Cell Res，2010，316（8）：1324-1331.

[27]Zhen Lv，Xianlei Cai，Xiaoyu Weng，et al. Du.Tumor–stroma ratio is a prognostic factor for survival in hepatocellular carcinoma patients after liver resection or transplantation[J]. Surgery，2015，158：142-150.

[28]安松，林王，黎明荣，等.原发性肝细胞癌术前血清AFP的预后价值及与临床病理因素相关性分析[J]. 中华普通外科杂志，2015，30（3）：189-193.

[29]Poon RT，Fan ST，Ng IO，et al.Significance of resection margin in hepatectomy for hepatocellular carcinoma： A critical reappraisal[J]. Ann Surg， 2000，231（4）：544-551.

[30]黄锦龙，王清，于勇，等.解剖性肝切除对肝细胞癌预后的影响[J]. 第二军医大学学报，2015，36（5）：492-499.

[31]陈一博，张俊晶，孟兴凯.原发性肝癌预后影响因素的研究进展[J]. 肝胆胰外科杂志，2015，27（2）：164-166.

[32]董家鸿，杨世忠.精准肝切除的技术特征与临床应用[J]. 中国实用外科杂志，2010，30（8）：638-640.

[33]Shi M.Micrometastases of solitary hepatocellular carcinoma and appropriate resection margin[J].World J Surg，2004，28（4）：376-381.

[34]Katz SC， Shia J， Liau KH， et al. Operative blood loss independently predicts recurrence and survival after resection of hepatocellular carcinoma[J]. Ann Surg， 2009， 249（4）：617-623.

[35]贾户亮， 钦伦秀. 影响肝癌预后的临床相关因素[J]. 肿瘤， 2002，22（1）：76-79.

[36]Ishii Y， Nakasato Y， Kobayashi S，et al. A study on angiogenesis-related matrix metalloproteinase networks in primary hepatocellular carcinoma [J]. J Exp Clin Cancer Res，2003，22（3）：461-470.

[37]Laie C，Lo CM，Fan ST，et a1.Postoperative adjuvantchem—othera—PY aftercurative resection ofiepatocellularcarcinoma： a ran —domized controlled trial[J]. Arch Surg，1998，133：183-188.

[38]孫建，简志祥，侯宝华，等.术后预防TACE延缓微血管癌栓肝癌患者的抗复发作用[J]. 肝胆外科杂志，2008，16（1）：20-23.

（收稿日期：2016.04.07）