化学合成的复杂天然改构药物艾日布林研究

2016-07-13乔向勇刘艳玲天方药业

科学中国人 2016年21期

乔向勇，刘艳玲天方药业

化学合成的复杂天然改构药物艾日布林研究

乔向勇，刘艳玲
天方药业

新药物的研发涉及到科学研究、技术创新和医疗效果等多维科技活动，不同药物都有着自身的研发轨迹。对于艾日布林来说，其是通过复杂天然活性物质的改构而生成的一种抗肿瘤药物，研发的过程中，在化学合成和分子设计两个方面都面临着严峻的挑战。基于以上，本文从软海绵素B概述入手，

化学合成；天然改构药物；艾日布林；软海绵素B

前言

艾日布林是海洋天然产物Halichondrin B（软海绵素B）的类似物。软海绵素B是1986年从海绵Halichondria okadai中分离出来的具有抗癌活性的天然产物。在哈佛大学的Y Kishi研究小组对软海绵素B的全合成研究中，发现了比软海绵素B结构简单，药效更好的艾日布林。下面简要研究化学合成的复杂天然改构药物艾日布林。

1　软海绵素B概述

软海绵素B源自海绵，是从海绵中分离出的一种聚醚大环内酯，软海绵素B是一种坦然产物，其只含有C、H、O三种元素。经过生物实验证明，软海绵素B对于小鼠体内外癌细胞有着较强的抑制作用。软海绵素B最初从稀缺海绵中分离提取，之后的研究发现，从常见海绵中也能够分理处软海绵素B，软海绵素B的出现有效缓解了抗癌机制研究的样品来源不足的问题。

1.1抗癌机制

美国肿瘤研究所对癌细胞系进行了活性评价研究，其选择了60个癌细胞系，发现软海绵素B的抗细胞增殖作用与抗微管蛋白药物相类似，但在生化机制方面还存在着一定的区别。软海绵素B对微管蛋白的解聚有着抑制作用，相较于其他抑制剂来说，软海绵素B在结合位点和作用机制上有着一定的差异性，与其他作用于微管蛋白上的药物不同，软海绵素能够较少的产生交叉耐药作用。

1.2结构特征

软海绵素B主要由两部分结构组成，分别是大环内酯和聚醚，软海绵素的分子式为C61H88O36,其含有手性碳原子32个，含有大环内酯32个，含有聚醚片段共18个，在C29和C30上，大环内酯和聚醚相连。在C30连接点上主要是内酯，一旦发生水解作用，其并环结构会打开，构象会产生一定的变化，从而导致功能集团的空间位置也出现了一定的变化。

2　软海绵素B简化物合成

艾日布林的研制成功与软海绵素B的全合成研究息息相关，开始软海绵素的合成路线合成的样品只是微克级别的，Eisei公司则对软海绵素B的全合成方法进行了优化，在优化之后，能够合成g级别的样品，这就能够为软海绵素B的相关药理研究提供必要的样品量。而在之后的工艺研究中，实现了临床研究，在艾日布林成功上市之后，实现了规模化生产，通过小分子化合物经过有机合成制备出了艾日布林。

3　艾日布林的全合成

艾日布林是迄今为止用纯化学合成方法研制生成的结构最复杂的药物，艾日布林分子中含有19个手性碳原子，通过工业原料经过六十二步反应合成。之后醉着Kishi等人的研究以及转化医学的推动，艾日布林的合成很好的处理率风险、时间以及投入三者的关系，下面对艾日布林的全合成反应室进行分析，以此来对艾日布林的复杂性进行展示。

3.1C1-C13合成分析

在手性配体诱导下，L-甘露糖酸-γ-内酯会发生C-丙基化合成、迈克尔加成环合合成等多部合成过程，C1的羟酸甲酯成醛基经过二异丁基铝氢的还原会合成C1-C13的片段，从而完成C1-C13片段的合成。

3.2C14-C21合成分析

L-（+）-赤藓酮糖经过五步反应之后会生成溴丙烯化合物，溴丙烯化合物受到羟基保护，在锌粉存在的条件下，溴丙烯化合物会与醛产生缩合反应，缩合为仲醇，仲醇在Swern氧化作用下和立体选择性还原作用下，经过散步反应就能够合成C14-C21片段，此片段为四氢呋喃甲醛片段，从而完成C14-C21片段的合成。

3.3C22-C26合成分析

羟甲基丁内酯在Kishi合成下，经过多个步骤的反应会生成酮基磷酸酯，此酮基磷酸酯能够生成C22-C26片段，从而完成C22-C26片段的合成。

3.4C14-C26合成分析

四氢呋喃甲醛化合物种包含C14-C21，其与包含C22-C26片段的酮基磷酸酯在Kishi合成下，经过多个步骤的化学反应会生成一个中间体，此中间体中含有C14-C26片段，从而完成C14-C26片段的合成。

3.5C27-C35合成分析

C27-C35片段中含有9个碳原子，其合成主要通过两个简单原料来完成，丁炔醇经过五步化学反应之后会生成待开环的环氧化合物，此环氧化合物中包含C27-C30a片段，丁三醇经过四步化学反应则会合成戊炔二醇，戊炔二醇中含有C31-C35片段，C27-C30a片段和C31-C35片段在正丁锂活化作用下和Lewis酸催化偶联作用下会得到炔醇，炔烃的一部分会氢化还原和甲烷磺酰化作用下，会生成被羟基保护的四氢呋喃乙醛化合物，此化合物中包含C27-C35片段，从而实现C27-C35片段的合成。

3.6C14-C35合成分析

C14-C26片段碘代乙烯化合物与C27-C35片段四氢呋喃乙醛化合物发生偶联反应，生成差向异构体混合物，其中C27的构型比例为3/1，经过单柱色谱分离。C30a羟基经过一定的转变会生成苯磺酰基，对C14中的新戊酰保护基进行去除处理，此时会得到C14-C35片段中间体，合成此片段中间体共需要59步反应。

3.7艾日布林的合成分析

艾日布林的合成就是将C1-C13片段与C14-C35片段连接的过程，两个片段的中间体经过三步反应之后生成的产物在一定条件下发生大环合环，丙烯在氧化作用下会生成烯酮，之后经过迈克尔加成能够形成二醇，二醇为笼状结构，将笼状结构的二醇经过甲磺酸酐酯化，之后用氢氧化铵处理，从而得到氨基的最终目标物，此最终目标物会与甲磺酸生成盐，从而得到甲磺酸艾日布林，实现艾日布林的合成。

4　甲磺酸艾日布林的品种特点

甲磺酸艾日布林是第一个用于转移性乳腺癌患者的单化疗药物，其能够改善患者的总生存期，甲磺酸艾日布林能够单独进行化疗从而治疗各种癌症，其也可以与其他化疗药物联合使用来治疗各种癌症，例如胰腺癌、头颈癌、膀胱癌等。甲磺酸艾日布林对于转移性乳腺癌的治疗作用十分显著，在后期开发的过程中，其适应症广泛，应用价值较高。