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大观霉素的研究进展及其在畜牧业中的应用探究

潘登，王艳娇
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本文通过介绍大观霉素发酵工艺以及分离提纯的具体方法，以便于了解其研究进展，并在最后讨论了大观霉素在畜牧业中的广泛应用前景。

大观霉素；发酵工艺；分离提纯；畜牧业；应用

引言

1971年，我国制药领域内首次分离出大观霉素，虽然经过数年的研究，但对其发酵工艺了解相对较少。具体来说，大观霉素是大观链霉菌产生的一种氨基糖苷类抗生素，也是一种碱性水溶性抗生素。起初人们对其并不了解，曾错把它分在氨基坏醇类抗生素类别之中，后来进行了纠正。大观霉素主要由氨基环醇组成、以甙键辅助结合而成，在中国的2000年版的《药典》和美国第二十四版《药典》中均有对该药物的记载。1960年，Mason等人在美国的一个实验室中首次从大观链霉素中提取出了大观霉素，并发现生物在肌肉中注射大观霉素会吸收更快，所以一般会将其制成无菌悬浮液注射剂进行肌肉注射，并且通常在临床中将其制成大观盐的形式，这种盐酸大观霉素为米白色晶体，分子式为C14H24N207·2HCI·5H20。大观霉素作为治疗奈瑟氏林球菌引发的感染的有效药物，对于对青霉素有高耐药性的淋菌株的治疗效果更加稳定。

1.大观霉素的发酵工艺

众所周知，菌种发酵程度的两大决定性因素为菌种和发酵培养基。其中，培养基的复杂成分能够保证了菌种正常生长的必要条件，它包括菌种所需要的碳源、氮源、无机盐等营养成分。而发酵是合成大观霉素的关键环节，在最开始关于大观霉素的研究中，科学家对发酵中的温度、pH和时间进行了重点研究。1972年，美国Opjohn公司取得了令人振奋的结果，公司科研人员基本确定了培养大观霉素的培养基的成分及含量，探讨出了能得到最高产量的发酵温度和时长以及分离方式。Gomes和Menawat两人对发酵过程做了详尽的研究，最终得到了蔗糖的最适浓度，并且总结出了“活化——反应——抑制”的发酵过程。由于抗生素是次级代谢产物，其生成过程较为复杂，在结合了多个学科技术的研发下，我们发现了大观霉素的合成途径：其是由葡萄糖经过一系列的反应生成放线胺和大观糖，再经过酶促缩合而合成的。

大观霉素的合成，除了与其本身遗传特性有关外，还会受到环境条件的诱导，如培养基内碳氮源的种类及比例，无机盐的成分和含量，还有一些稀有元素加入与否都直接影响着大观霉素的合成和生长。通过研究可以发现，无机磷酸盐会抑制大观霉素生长，而硝酸盐可促进其生长；稀土元素不仅促进大观霉素生长，还能提高其发酵效价。

2.大观霉素的分离提纯

抗生素的分离纯化是从发酵液中提取抗生素成品，所提取的成品必须符合国家药典的相关浓度要求。大观霉素可以在溶液中解离，阳离子经过弱酸性阳离子交换树脂时吸附在树脂上，这样再用洗脱液洗脱就可以得到含有杂质的大观霉素，其中杂质包括热原、无机盐和有机物等。热原是一种内毒素，产生于发酵过程中，它会让人感到恶寒高热；阳离子无机盐会被一起洗脱下来。

2.1发酵液草酸酸化预处理的原理

在大观霉素发酵液中，除了有我们需要的产物外，还包含菌丝、培养基和各种代谢副产物等。

发酵液中对提取大观霉素影响最大的是金属离子和蛋白质，它们的存在影响离子交换树脂的吸附能力。所以我们调节pH值使发酵液呈酸性，就可以有效的去除这两种杂质。在调节过程中所加的溶液为草酸，因为它相对温和，不会对菌种产生不良效应，而且还可与金属离子产生沉淀；蛋白质则用等电点法去除，草酸调节pH使之与蛋白质等电点相同，这时蛋白质就被沉淀下来。

2.2大孔离子交换树脂的吸附原理

在抗生素分离中，通过离子交换法可将抗生素转移到树脂上再洗脱下来，并且能浓缩抗生素浓度使其被分离提取。离子交换树脂是网状结构的高分子酸或碱聚合物，其性能稳定，结构分明，骨架上的活性离子可以与溶液中的离子进行交换，从而置换出所需的大观霉素阳离子。在过去，大观霉素提取工艺通常采用的原料是LK—1l树脂，是一种弱酸型阳离子交换树脂，孔径大，能够促进置换效率的提高。随着科学不断技术，技术人员将LK—12离子交换树脂代替了LK—1l树脂，从而进一步提高了吸附能力，而且更加经济实惠。

3.大观霉素在畜牧业中的应用与发展

随着经济全球化风潮的涌动，世界各国之间的自由贸易兴起，农副产品的出口越来越多。而阻碍出口的不只是关税壁垒，更多的是“绿色壁垒”，即出口产品是否符合安全标准。所以出口牲畜的质量成了最重要的把关点，安全兽药的使用把握这一问题的重要措施。由于大观霉素毒性低，在安全剂量之内对哺乳动物的内脏毒副作用小，经实验证明，给小鼠灌服大观霉素后并没有发现毒副作用；对其肌肉注射后一小时达到血液高峰，六小时后80%的大观霉素就会从尿液排除，在48小时后体内无残留，所以大观霉素成为当前兽药的选择材料之一。作为一种新型兽药，大观霉素的抗性菌株少，使其能抵抗多种病菌，且治愈率很高。世界各地已有很多国家使用大观霉素作为常备的兽药，其作为兽药和饲料添加剂的市场广阔，应用前景一片大好。

结语

综上所述，本文通过对大观霉素发酵工艺的简单介绍可以了解到它的关键发酵所需条件以及各种影响因素，这对于更好的研制出大观霉素发酵液具有一定促进意义；并且笔者还讨论了大观霉素分离提纯的具体方法，以及去除杂质的有效办法和交换技术，进而提高交换效率，得到更多的产物；最后通过对大观霉素在畜牧业中的广泛应用前景介绍，阐述了大观霉素良好的市场前景，相信大观霉素发酵工艺会在未来的兽药以及临床治疗领域发挥着重要作用。

[1]王宏斌,邵素兰.原生质体再生技术在大观霉素菌种选育中的作用[J].中国抗生素杂志,2013,28(11):696-697.

[2]向砥,李炯,姚建铭,等.离子注入选育高产壮观链霉菌的研[J].激光生物学报,2012,11(4):276-279.

潘登（1987-），男，吉林省长春人，本科，学士，助理工程师，研究方向：药品生产。