郑东阳，邱敏玲，黄宏黎，潘金水

(1.厦门大学附属第一医院 消化内科，福建 厦门 361003；2.厦门大学附属第一医院 内科，福建 厦门 361003； 3.厦门大学附属第一医院 检验科，福建 厦门 361003；4.厦门大学附属中山医院 消化内科，福建 厦门 361022)

托伐普坦对肝硬化腹水并发低钠血症患者Na+调控作用的影响

郑东阳1Δ，邱敏玲2，黄宏黎3，潘金水4

(1.厦门大学附属第一医院 消化内科，福建 厦门 361003；2.厦门大学附属第一医院 内科，福建 厦门 361003； 3.厦门大学附属第一医院 检验科，福建 厦门 361003；4.厦门大学附属中山医院 消化内科，福建 厦门 361022)

目的 观察托伐普坦对肝硬化腹水并发低钠血症患者Na+的调控作用。方法 选取2013年1月～2016年1月厦门大学附属第一医院收治的肝硬化腹水并发低钠血症患者110例。随机分成2组，A组55例使用托伐普坦治疗，不限液体入量，限制体内钠盐摄入；B组55例使用常规治疗，控制其每天液体摄入量在1～1.5 L，并视每位患者的具体情况而定适时补充钠盐和白蛋白以及利用利尿剂。治疗周期为8 d，比较2患者治疗前后体内的血钠值、血钾浓度和尿量，记录2组患者在治疗过程中的不良反应。结果 治疗后第8天，A、B组患者血钠值均显著高于治疗前(P<0.05)；A、B组患者尿量分别为(3 124.2±689.2)ml和(1 722.3±625.7)ml，与治疗前(1 253.6±504.4)ml和(1 277.5±647.3)ml相比，差异有统计学(P<0.05)。且A组患者治疗过程中伴有口干、渴感等不良反应，B组患者不良反应不明显。结论 托伐普坦对肝硬化腹水并发低钠血症患者的Na+有明显调控作用，和常规治疗方式相比作用显著。

托伐普坦；肝硬化；腹水；低钠血症

低钠血症是肝硬化的并发症之一，尤其是伴腹水患者更易并发低钠血症。目前，对肝硬化腹水并发低钠血症的治疗是医学界的一大难题[1]。低钠血症的常见病因有呕吐腹泻、脱水剂和利尿剂的不合理使用以及体内水潴留等[2]。血钠值越低病情越严重，因此调控Na+是治疗的关键。常规的治疗方法是限制患者液体摄入，并根据情况决定是使用利尿剂，白蛋白和补充钠盐，但长时间使用利尿剂，会使患者通过尿液流失大量Na+，不但不能实现有效治疗，而且还会加重低血钠症的病情。且利尿剂会更进一步地释放抗利尿激素，产生更多游离水潴留，降低渗透压，加剧钠离子的流失[3-5]。因此，改善低钠血症会成为消退肝硬化腹水的关键。目前传统治疗方式的临床效果并不理想，于是新药Vaptans类药物走进了人们的视线，得到了广泛的关注。托伐普坦是用于治疗高容或等容性低钠血症伴肝硬化、抗利尿激素分泌异常、心力衰竭综合征的有效药物，是一种血管加压素V2受体拮抗药(非肽类AVP2受体拮抗剂)，可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出[6-7]。对调控肝硬化腹水并发低钠血症患者的Na+和消除水肿和腹水有显著作用。口干、渴感、晕眩、恶心等是托伐普坦主要的不良反应[8]。虽然该药已被我国批准用于治疗肝硬化腹水并发低钠血症，但目前有关托伐普坦的研究更多集中在心衰方面，肝硬化方面的相关研究较少[9-10]。本研究旨在观察和探究Vaptans托伐普坦对肝硬化腹水并发低血钠症患者血钠值的变化及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月～2016年1月厦门大学附属第一医院收治肝硬化腹水并发低钠血症患者110例，随机分为2组，A组55例使用托伐普坦治疗，B组55例按常规方法治疗。其中A组男性30例，女性25例，年龄在18～80岁，平均年龄(47.1±19.6)岁；B组男性28例，女性27例，年龄在18～80岁，平均年龄(52.1±20.1)岁。2组患者在性别年龄上差异无统计学意义。所有患者完善相关检查(血常规、血生化、CSF常规、体格检查等)，记录患者治疗前的血钠浓度。患者签署知情同意书，并得到我院相关伦理委员会批准。

纳入标准：肝硬化诊断均符合2000年西安全国病毒性肝炎防治方案的标准[11]；血钠浓度<135 mmol/L；腹部B超或CT提示患者存在腹水。

排除标准：妊娠期或哺乳期妇女；生存机会小不能经受变化血压及液体量的患者；低容量性的低钠血症患者；对相关药物有过敏史的患者；患有精神性烦渴的患者以及仍在酗酒的患者等。

1.2 方法 A组患者以口服托伐普坦，不限液体入量，限制体内钠盐摄入的治疗方式。治疗第1～2 d，A组于每日9:00口服托伐普坦15 mg，分别于初次服药后6 h和每次服药后24 h测定A组患者的血钠浓度，根据血钠浓度变化情况在开始治疗后3 d内(包括第3 d)，调整托伐普坦的剂量至30 mg/d，治疗第4～8 d维持既定剂量不变。对B组患者控制其每天液体摄入量在1～1.5 L，并视每位患者的具体情况而定适时补充钠盐和白蛋白以及利用利尿剂。

根据患者的血钠水平进行分层，血清钠检测值131～135 mmol/L为轻度低钠血症，血清钠检测值120～130 mmol/L为中度低钠血症，血清钠检测值<120 mmol/L为重度低钠血症。确认患者研究开始前血钠<135 mmol/L，全部患者于7:00确定基本生命体征(血压、心率、呼吸频率、体温)正常，称量患者体质量。记录2组患者治疗前后血钠、钾浓度、(14:00至次日14:00)24小时尿量，体质量；记录2组患者发生的不良事件。血钠、钾浓度及生化指标均采用全自动生化分析仪(Vltros350，美国强生公司)检测。治疗周期8d。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行数据分析，2组计量资料之间比较采用t检验，计数资料采取χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组实验组患者临床特征比较 治疗前，2组间年龄、性别、血钠值水平等临床特征均无明显差异。见表1。

表1 2组实验组患者临床特征比较

2.2 2组患者治疗前后血钠浓度、血钾浓度、尿量及血压水平变化 治疗前，2组患者血钠浓度、血钾浓度和尿量无明显差异。治疗8 d后，A组患者血钠浓度显著高于B组患者，且A组患者尿量显著大于B组患者，差异均具有统计学意义(P<0.05)。A、B 2组患者的血钾浓度和血压治疗前后差异均无统计学意义。见表2。

表2 2组患者治疗前后血钠浓度、血钾浓度、尿量及血压水平变化

*P<0.05，与同组治疗前相比，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与B组治疗后比较，compared with group B post-treatment.

2.3 2组患者临床治疗期间不良反应状况对比 A组出现口干27例，渴感13例，B组无不良反应发生。

3 讨论

低钠血症是肝硬化患者极易出现的并发症之一，血钠值<135 mmol/L称为低钠血症[12]。对于肝硬化腹水并发低钠血症的治疗是医学界的难题，日益得到人们的关注。目前的传统治疗方法由于种种负面作用也难以得到肯定[13]。低钠血症的常见病因有患者的呕吐腹泻，对利尿剂的不合理使用以及体内水潴留等。血钠浓度越低，病情越严重，因此调控Na+，并排出体内潴留过多的水是治疗的关键所在。目前常规的治疗方式是限制患者液体摄入量，并根据具体情况利用利尿剂、白蛋白和补充钠盐[14]。但该治疗方式的弊端尤深。首先，大多数患者无法很好地耐受限水治疗，该方式会受到患者的主观抵制，临床适从性不强，影响治疗效果。且利尿剂虽能对肝硬化腹水的治疗产生有效作用，但长时间使用利尿剂，会使患者通过尿液流失大量的Na+，利尿剂的使用还会促使抗利尿激素的释放，产生更多的游离水潴留，降低渗透压和患者体内的血钠浓度，加剧病情。其次，白蛋白对提高肝硬化腹水并发低钠血症患者的血钠浓度的作用尚在研究之中，仍有许多的不确定性，限制了其在治疗该类患者中发挥的作用。研究表明，补钠治疗也存在一定的危险性，甚至会加重患者病情[15-19]。由于传统治疗方法存在弊端，新药Vaptans类药物得到了人们的广泛关注。

由2组实验组的对照实验结果可得，托伐普坦对提高肝硬化腹水并发低钠血症患者的钠离子浓度和消除水肿和腹水有显著作用。我国已批准托伐普坦在提高肝硬化腹水并发低钠血症患者血钠浓度中的使用，但相关研究较少，目前传统治疗方式仍占据主导[20]。本研究观察托伐普坦对调控患者体内血钠值的疗效。由上述对照实验可得，托伐普坦对提高患者体内的血钠浓度，排出体内过多的水潴留具有显著作用。为研究托伐普坦对血浆中其他离子是否存在影响，因此也观察了患者治疗前后钾离子的浓度，发现并无显著变化，可见托伐普坦的使用在短期内不会影响其他离子浓度。需要注意的是，在治疗过程中，使用托伐普坦的患者中出现了口干、口渴等不良反应，但持续时间不长。有研究显示[21-22]，使用托伐普坦会出现其他严重并发症的论述和案例，所以在以后的临床实践中要注意托伐普坦的用量，及时记录出现的不良反应以作进一步的观察和研究。

综上所述，托伐普坦在短期内对提高肝硬化腹水并发低钠血症患者的血钠浓度有重大功效，同时也不会影响其他离子的浓度。该药的使用和推广使医学界在实践中发现了新的思路，并对不断完善关于托伐普坦的研究起到了推动作用。

[1] Fyhrquist F,Totterman KJ,Tikkanen I.Infusion of atrial natriuretic peptide liver cirrhosis with ascites[J].Lancet, 2014, 23(8):245-246.

[2]Myerson RM, Stout RE, Forte AL.Acetazolamide and chlorothiazide in the treatment of ascites due to cirrhosis of the liver[J].NEJM, 2015,26(7):28-30.

[3]Yoneyama K, Taniguchi H, Kiuchi Y, et al.Prognostic index of liver cirrhosis with ascites with and without hepatocellular carcinoma[J].SCAND J GASTROENTERO,2014, 39(12):1272-1273.

[4]Ferrier C, Beretta-Piccoli C, Weidmann P, et al.Hypotension and renal impairment during infusion of atrial natriuretic factor in liver cirrhosis with ascites[J].Am J Nurs, 2015,9(4):291-294.

[5]Sheer TA, Joo E, Runyon BA.Usefulness of serum N-terminal-ProBNP in distinguishing ascites due to cirrhosis from ascites due to heart failure[J].J Gastroenterol, 2014, 44(1):23-28.

[6]Laffi G, La VG, Carloni V, et al.Loop diuretic therapy in liver cirrhosis with ascites[J].J Cardiovasc.Pharmacol,2015,22(4):51-80.

[7]Hattori K, Yauchi T, Minato Y, et al.A lithium clearance study of sodium reabsorption at the proximal tubule in liver cirrhosis with ascites[J].J Gastroenterol, 2014,24(5):535-539.

[8]Papadoyanakis N, Darsinos J, Alexandrou K,et al.High doses of spironolactone in the treatment of liver cirrhosis with ascites[J].Br J Cancer,2015,26(1):27-32.

[9]Bosch J, Arroyo V, Rodes J, et al.Renal insufficiency caused by diuretics in liver cirrhosis with ascites[J].Revista Clínica Espanola, 2014, 131(5):375-382.

[10]Zhao HP, Zhang ZR, Ding BH, et al.Sixty-two Cases of Intractable Ascites due to Cirrhosis Treated by the Modified Wulingsan, Power plus Abdominal Reinfusion of the Concentrated Ascites after Ultrafiltration[J].J Trad China Med, 2015,29(2):115-120.

[11]中华医学会传染病与寄生虫分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志，2001，19(1)：56-62.

[12]Godat S, Antonino AT, Dehlavi M A, et al.Management of ascites due to cirrhosis[J].Revue M Suisse, 2014,(9):234-236.

[13]Matsukawa T.Augmented muscle sympathetic nerve activity in liver cirrhosis with ascites[J].Aut Neuro, 2015,165(2):210-211.

[14]Valeriano V,Funaro S, Lionetti R, et al.Modification of cardiac function in cirrhotic patients with and without ascites[J].Amer J Gastroen,2014,95(11):3200-3205.

[15]Zada G,Liu CY,Fishback D,et al.Recognition and management of delayed hyponatremia following transsphenoidal pituitary surgery[J].J Neuro,2014,106(1):66-71.

[16]Van A SA.Severe hyponatraemia in an amiloride/hydrochlorothiazide-treated patient (see comments)[J].N J Med,2014,24(6):45-46.

[17]Verhoeven A,Musch W,Decaux G.Treatment of the polydipsia-hyponatremia syndrome with urea[J].J Clinil Psy,2015,66(11):1372-1375.

[18]卢竞前.STEMI临床试验对我们的启示[J].Science, 2014, 134(3486):1229-1233.

[19]刘萍，边强，邓钦元，等.低钠血症治疗药物托伐普坦[J].中国药房，2010，(13)：1241-1243.

[20]陈科，朱云杰.肝硬化腹水并发低钠血症[J].临床消化病杂志，2014，12(5)：227-228.

[21]钱贤.肝硬化腹水并发低钠血症的临床分析[J].医学临床研究，2015，23(6)：947-948.

[22]高倩.托伐普坦片治疗低钠血症的效果及安全性观察[J].实用医药杂志，2014，28(5)：387-389.

(编校：苗加会)

Effect of the regulation of Tolvaptan for Na+in patients of liver cirrhosis ascites complicated with hyponatremia

ZHENG Dong-yang1Δ, QIU Min-ling2, HUANG Hong-li3, PAN Jin-Shui4

(1.Department of gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003 China; 2.Department of Internal medicine, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003 China; 3.Department of laboratory, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003 China; 4.Department of digestive medicine, Zhongshan Hospital Affiliated to Xiamen University, Xiamen 361022 China)

ObjectiveTo observe the regulatory role of tolvaptan for Na+in patients with cirrhotic ascites complicated with hyponatremia.Methods110 cases from January 2013 to January 2016 in the first affiliated hospital of xiamen university treatment for liver with cirrhosis ascites complicated with hyponatremia were collected and randomly divided into two groups,55 cases in group A using tolvaptan treatment,55 cases in group B using conventional treatment.Group A and B comparison experiment was carried out,group Awith oral tolvaptan tome,no liquid intake,limit sodium salt treatment,group B patients control their daily fluid intake in 1～1.5 L,and depending on the specific situation of each patient timely added sodium salt and albumin as well as the use of diuretics.Treatment period of 8 days,comparing two groups of patients serum sodium and potassium concentration in the body and urine output before and after treatment.Records of adverse reactions in two groups of patients in the treatment process.ResultsThe eighth day after treatment,group A and group B patients serum sodium values were 138.44±7.02 mmol/L and 131.26±6.06 mmol/L,compared with before treatment (130.54±5.24)mmol/L and (129.44±5.15)mmol/L(P<0.05);the urinary production of group A and group B patients were (3 124.2±689.2)ml and (1 722.3±625.7)ml,compared with before treatment (1 253.6±504.4)ml and (1 277.5±647.3)ml,with significant difference (P<0.05).ConclusionTolvaptan for cirrhotic ascites complicated with hyponatremia in patients with Na+has obvious control effect,has significant effect compared with conventional treatment.

Tolvaptan; Cirrhosis of the liver; Ascites; hyponatremia

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.12

福建省卫生系统中青年骨干人才培养项目资助计划(2013-ZQN-ZD-33)

郑东阳，通信作者，男，本科，主任医师，研究方向：消化内科临床及内镜，邮箱：lpluck_66@yeah.net。

R575

A