汤明海 王海蓉 王春艳 叶昊宇

[摘要]采用商品化的人、Beagle犬、食蟹猴、SD大鼠的肝微粒体酶，考察E7在4个种属肝微粒体中的代谢稳定性，比较代谢的种属差异。采用选择性化学抑制剂，测定不同抑制剂对E7代谢速率的影响，分析预测大鼠肝微粒中参与E7代谢的主要亚酶。实验结果显示E7在人、犬、食蟹猴和大鼠4个种属的肝微粒体中体外代谢半衰期T1/2分别为5775，6930，1690，3013 min；体外固有清除率分别为0004 8，0004 0，0016 4，0009 2 mL·min-1·mg-1。推测E7在人和犬肝微粒体中代谢速率相近，均比较慢；在猴和大鼠肝微粒体中代谢速率相近，均比较快；代谢速率存在明显的种属差异。CYP2E1，CYP2A6， CYP1A2和CYP2D6均可能参与代谢E7，而多态性的CYP3A4对其的代谢贡献较小。

[关键词]E7；肝微粒体；代谢稳定性；酶表型

[Abstract]To investigate the metabolic stability of E7 in liver microsomes of human， Beagle dog， Cynomolgus monkey and SD rats， and compare the metabolic differences between different species Selective chemical inhibitors were used to determine the effects of different inhibitors on E7 metabolic rate， and predict the main enzymes involved in E7 metabolism in rat liver microsomes The experimental results showed that the in vitro halflives （T1/2） of E7 in liver microsomes of human， dog， monkey and rats were 5775， 6930， 1690，3013 min respectively Their intrinsic clearance rate was 0004 8， 0004 0， 0016 4 and 0009 2 mL·min-1·mg-1 respectively Hence， it could be speculated that the metabolic rate of E7 was similarly slow in human and dog liver microsomes； while it was similarly fast in monkey and rat liver microsomes There was significant difference in metabolic rate of E7 between different species The results showed that CYP2E1， CYP2A6， CYP1A2 and CYP2D6 might participate in metabolism of E7， while the contribution of polymorphic CYP3A4 was small

[Key words]E7； liver microsomes； metabolic stability； metabolic phenotype

doi：10.4268/cjcmm20160927

E7是本實验室基于抗肿瘤化合物MPC6827开发的香豆素类化合物，结构见图1，企图在一定程度上保留其抗肿瘤活性的同时，又降低其细胞毒性作用[12]。香豆素类化合物是一类具有苯并α吡喃酮母核的天然产物的总称，是自然界中重要的一类芳香族化合物，广泛分布于动植物中[34]，具有抗HIV、抗癌、降压、抗心律失常、抗骨质疏松、镇痛、平喘及抗菌等多种生物活性，且呈浓度效应关系[1，5]，其中抗肿瘤作用是一个研究热点[1]；植物中提取的天然产物大多毒副作用较低，香豆素类化合物具有相对分子质量小、合成相对简单、溶解度好、生物利用度高等[2]优点。在此基础上，以构效关系为指导，合成目标化合物E7。

实验室前期药理学体外细胞筛选结果表明，该化合物对不同肿瘤细胞B16，A549等均呈现良好的抗肿瘤效果，有进一步开发的可能性。……