王凤　徐华英　杜文婷　章怡祎　张娜　刘萍（上海中医药大学附属龙华医院，上海　200032）



益气养阴不同方药治疗快速性室性早搏气阴两虚证的系统评价*

王凤徐华英杜文婷章怡祎张娜刘萍△
（上海中医药大学附属龙华医院，上海200032）

【摘要】目的评价益气养阴不同方药治疗快速性室性早搏气阴两虚证的疗效。方法全面搜集有关益气养阴不同方药治疗快速性室性早搏气阴两虚证的随机对照试验，筛选合格研究，应用Jadad评分法进行质量评价，运用Meta分析方法统计比较相关数据。结果6项研究被纳入6种药物的系统评价；Jadad评分结果显示1篇文章得3分，属高质量文献，其余为1分，属低质量文献；6项研究分别采用临床总有效率、中医临床症状改善、室性早搏疗效有效率和室性早搏数量变化中的两项或1项指标进行了疗效比较；Meta分析结果显示茱萸颗粒、扶正和脉饮、生脉四物汤、生脉宁心汤、通脉养心丸、安神伏脉汤对快速性室性早搏气阴两虚证的中医临床症状改善、早搏数量减少等方面均有效。结论益气养阴不同方药治疗快速性室性早搏气阴两虚证有一定的疗效，而由于纳入研究的各方药缺乏足够的临床试验，故无法进一步筛选比较茱萸颗粒、扶正和脉饮、生脉四物汤、生脉宁心汤、通脉养心丸、安神伏脉汤疗效的优劣。要进一步验证益气养阴不同方药治疗快速性室性早搏气阴两虚证的疗效，尚需进行设计合理、执行严格、多中心大样本的随机对照试验。

【关键词】气阴两虚证快速性室性早搏益气养阴系统评价

快速性心律失常是由于心脏的起搏传导系统发生功能性或器质性病变，使正常的传导受到影响所致。其起因多端，机制复杂。临床对于心律失常的治疗包括手术和药物治疗，手术治疗措施主要有心律转复除颤器、心脏再同步治疗、射频导管消融等，但因为技术要求高、费用昂贵、误放电、术后并发症等问题而未被广泛接受。药物治疗主要有4类，但有不同程度的致心律失常、恶化心功能和其他副作用，限制了其临床长期安全使用，而且所有抗心律失常药都不是针对病因治疗。所以开发和客观评价有效而副作用小的新药是解决矛盾的有效途径。

近年来，中医药治疗室性早搏的报道很多，效果较好，不良反应相对少，为室性早搏治疗提供了新的思路，但是其理法方药多为散在的研究，缺乏循证医学和临床流调学研究方法的使用和检验，所以使得质量参差不齐。本研究通过检索阅读大量文献，采用Meta分析方法系统评价益气养阴不同方药治疗快速性室性早搏的有效性及安全性，旨在遵照循证医学的方法为临床诊疗疾病提供有力的证据。

1　资料与方法

1.1文献入选标准以现有益气养阴不同方药联合倍他乐克治疗快速性室性早搏气阴两虚证疗效比较的随机对照试验（RCT）或半随机对照试验，无论是否采用分配隐藏和盲法为研究资料来源。以符合室性早搏诊断标准［1］的受试者为观察对象。以诊断是快速性室性早搏气阴两虚证，治疗组服用益气养阴不同方药联合倍他乐克，对照组服用倍他乐克为干预措施。剔除标准:1）未设对照组的文献；2）治疗组干预措施除益气养阴不同方药联合倍他乐克外，还施行了对照组未使用的其他治疗方法；3）文献试验设计不严谨（如诊断及疗效判定标准交代不清、样本资料收集不全等）；4）个案报道、经验总结、理论探讨、综述、摘要、实验研究等研究类型文献；5）反复发表的论文或出现重复数据的文献；6）统计方法使用不当。

1.2疗效标准参考《心血管系统药物临床研究指导原则》［2］制定。显效:治疗后24 h动态心电图监测室性早搏消失或减少＞90%，胸闷、心悸症状消失或明显改善。有效:室性早搏减少＞50%，症状部分消失或改善。无效:室性早搏减少＜50%，症状改善不明显或加重。中医症状积分标准参照《中药新药临床研究指导原则》［3］拟定。评价方法:计算公式采用尼莫地平法，疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。临床治愈:证候积分≥90%，症状或体征消失或基本消失。显效:证候积分≥70%，＜90%，症状或体征均明显改善。有效:证候积分≥30%，＜70%，症状或体征有好转。无效:证候积分＜30%，症状或体征无明显改善。

1.3检索策略检索词为“益气养阴方（Yi Qi Yang Yin Fang），气阴两虚（deficiency of both qi and yin），室性早搏（ventricular premature complex）、室早、室性期前收缩（ventricular premature beats）、室性过早搏动（ventricular premature contractions）、快速性心律失常（tachyarrhythmia）、倍他乐克，酒石酸美托洛尔（Metoprolol）”等。检索Cochrane心血管组、PubMed、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数字化期刊全文数据库（Wan-Fang Data）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBD）、全国重要会议论文文摘数据库、中国学位论文数据库（CDDB）。检索时限为建库至2015年9月。同时，参阅已查阅文章所附参考文献查漏补缺；如试验报告不详或资料缺乏，通过邮件、电话与作者进行联系获取，以最大限度增加纳入的文献资料。

1.4质量评价由2名资深评价员根据下述方法和标准经过讨论，达成一致性意见。根据Jadad质量计分法，RCT总分为1～5分，3分以上为高质量的文献，1～2分为低质量的文献，随机为1～2分（2分=描述正确的随机方法；1分=作者叙述为随机），盲法评分为0～2分（2分=患者和实验者盲法，且描述其方法；1分=作者叙述为盲法；0分=非盲法），是否描述失访及失访的原因记为0～1分。同时根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法对纳入的RCT研究进行评估，方法如下:1）随机分配方案的产生；2）分配方案的隐藏；3）对患者和医生实施盲法；4）结果数据不完整；5）有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗（ITT）分析；6）选择性的结果报告；7）其他偏倚来源。偏倚风险评估:“Low risk”表示低偏倚风险，“High risk”表示高偏倚风险，“Unclear risk”表示文献对偏倚评估未提供足够的或不确定的信息。

1.5资料提取包括研究的一般信息，如第1作者及发表年度；样本的入选标准和样本量；室性早搏诊断标准与分组的方法及临床资料收集方法；研究对象诊断类型和疗效判定方法；结局指标中连续性指标的均数和标准差，二分类指标的百分比等。

1.6统计学处理采用RevMan 5.3软件进行统计分析，验证所得结果。计量资料采用加权均数差，计数资料采用相对危险度（RR），两者均以95%可信区间（CI）表示，采用卡方检验进行各研究间的异质性检验，当试验结果存在同质性时（P > 0.05）采用固定效应模型做Meta分析，反之用随机效应模型表示。

2　结果

2.1入选文献资料按照检索策略，共检索文献3661篇，通过文章的题目和摘要，按照纳入排除标准，筛选出相关文献14篇，经过通读全文，其中6篇因属于非快速型室性早搏患者，或者用药与本系统评价不符被排除，2篇因没有对照组被排除，符合条件的有6篇益气养阴不同方药治疗快速性室性早搏气阴两虚证的随机对照研究纳入评价，益气养阴方药包括茱萸颗粒、扶正和脉饮、生脉四物汤、生脉宁心汤、通脉养心丸、安神伏脉汤［4-9］。6项均为国内学者所做，共纳入406例快速性室性早搏患者（试验组203例，对照组203例），最近研究发表于2010年。提到快速性室性早搏诊断标准有4篇［5-8］，1篇［5］是参照黄宛主编《临床心电图学》（第5版），2篇［6，8］参照人民卫生出版社《实用内科学》（第13版）拟定。1篇［7］参考陈灏珠《实用内科学》室性早搏诊断标准。剩下2篇［4，9］为根据相关文献制定的标准。提到中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》的有5篇［4，6-9］，有1篇［5］是根据《胸痹心悸（冠心病心律失常）急症诊疗规范》的有关内容拟定。有较完整的诊断、纳入、排除标准的文献有5篇［4-7，9］，明确的脱落或终止标准［4-6］的有3篇。

2.2文献质量评价见表1。通过对文献分析发现，其中高质量文献1篇［4］3分，其余文献报道质量较低，对试验设计和方法学方面很少报道，影响对纳入研究质量的判断。纳入的研究均有“随机”字样，只有1项研究采用随机数字表法［4］，其余都没有描述，经核实，绝大部分也是依据入院先后顺序分组，没有事先产生随机序列。所有纳入研究均未提及分配隐藏。纳入的6项研究中，没有1项提到双盲。没有1项设随访期。经Jadad质量评分，高质量文献有1篇［4］，其余均为低质量文献。

表1　4项研究文献概况和Jadad质量评分

2.3疗效评价比较见表2。3项纳入试验［4，8-9］以总有效率为判断指标，根据用药种类不同分别作Meta分析，3组研究间具有同质性（异质性检验P = 0.77，I2＝0%），选用固定效应模型，RR（fixed）=1.13，95%CI ［1.17，1.36］。

表2　快速性室性早搏临床疗效比较Meta分析

2.4中医症状疗效评价见表3。有2项研究［6，9］有中医症状改善结果，以总有效率为判断指标，根据用药种类不同分别作Meta分析，2组研究间具有同质性（P = 0.85，I2＝0%），选用固定效应模型，RR（fixed）=1.16，95%CI［1.01，1.34］。

表3　快速性室性早搏中医症状疗效比较Meta分析

2.5室性早搏有效率评价见表4。有3项研究［5-7］是室性早搏有效率，以总有效率为判断指标，根据用药种类不同分别作Meta分析，如各组研究间具有同质性属小概率事件（P＜0.0001，I2＝91%），选用随机效应模型进行Meta分析，RR（random）=1.82，95%CI［0.81，4.10］。

2.6室性早搏数量变化评价见表5。有3项研究［4-6］有室性早搏数量变化，根据用药种类不同分别作Meta分析，如各组研究间具有同质性属小概率事件（P＜0.00001，I2＝94%），选用随机效应模型进行Meta分析，WMD（random）=-297.22，95%CI［-559.76，-34］。

表4　快速性室性早搏有效率疗效比较Meta分析

表5　快速性室性早搏数量变化疗效比较Meta分析

2.7其他结局指标有1项研究［7］对ST-T及QTd和心率变异性进行分析得出，扶正和脉饮可以明显改善患者心肌缺血，显著减少患者QTd增加情况，改善患者心率变异性时域指标，有效调节脂质代谢，延缓动脉粥样硬化的进展，效果明显。

2.8不良反应及安全性指标有3项研究［6-8］在治疗室性早搏的试验过程中，观察两组治疗前后安全性指标血、尿、粪常规及肝肾功能检查均在正常范围，两组均未见明显不良反应。

3　讨论

3.1疗效分析临床疗效评价:有3项研究［4，8-9］进行评价，治疗组105例，对照组94例，Meta分析结果显示RR（fixed）=1.13，95%CI为1.17，1.36。对总体效应进行假设检验得Z值为2.42，P=0.02，故在α= 0.05水准时，P＜0.05，说明两组差异有统计学意义，即益气养阴不同方药联合倍他乐克治疗快速性室性早搏的临床疗效优于倍他乐克组。中医症状疗效评价:有2项研究［6，9］进行评价，治疗组56例，对照组48例，Meta分析结果显示RR（fixed）=1.16，95%CI是1.01，1.34。对总体效应进行假设检验得Z值为2.08，P=0.04，故在α= 0.05水准时，P＜0.05，说明两组差异有统计学意义，即益气养阴不同方药联合倍他乐克对快速性室性早搏的中医症状改善效果优于倍他乐克组。室性早搏有效率: 有3项研究［5-7］治疗组71例，对照组44例，Meta分析结果显示RR（random）=1.82，95%CI为0.81，4.10。对总体效应进行假设检验得Z值为1.45，P=0.15，故在α=0.05水准时，P＞0.05，说明两组差异无统计学意义，即不能认为益气养阴不同方药联合倍他乐克对快速性室性早搏的有效率高于倍他乐克组。室性早搏数量变化:有3项研究［4-6］有变化，治疗组80例，对照组78例，Meta分析结果显示WMD（random）=-297.22，95% CI为-559.76，-34。对总体效应进行假设检验得Z值为2.22，P=0.03，故在α=0.05水准时，P＜0.05，说明两组差异有统计学意义，即益气养阴不同方药联合倍他乐克对快速性室性早搏的数量减少效果优于倍他乐克组。

本研究结果提示益气养阴不同方药联合倍他乐克，可以缓解快速性室性早搏的临床症状，改善中医症状，减少室性早搏的数量，未见不良反应，说明两药联合，疗效确切，具有一定临床推广价值。而由于纳入研究的各方药缺乏足够的临床试验，故无法进一步筛选比较茱萸颗粒、扶正和脉饮、生脉四物汤、生脉宁心汤、通脉养心丸、安神伏脉汤6种方药疗效的优劣。

3.2用药概况本评价纳入研究的治疗药物包括:茱萸颗粒（山茱萸、苦参、绞股蓝、昆布、丹参）、扶正和脉饮（生地黄、麦冬、党参、炙甘草、灵芝片、五味子、阿胶、仙鹤草、桂枝、白芍、生龙骨、生牡蛎、远志、茯苓、丹参、青蒿、胆星、生姜、大枣）、生脉四物汤（党参、麦冬、五味子、当归、川芎、白芍、熟地黄）、生脉宁心汤（党参、麦冬、五味子、百合、茯神、酸枣仁、淮小麦、炙甘草）、通脉养心丸（地黄、鸡血藤、制何首乌、阿胶、麦冬、龟甲、党参、桂枝、大枣、五味子、甘草）、安神伏脉汤（熟地、黄芪、太子参、当归、丹参、玄参、白芍、琥珀、炙甘草、酸枣仁）。根据药物组成和中医理论，所有的干预措施均是益气养阴为主，具有相类似的药物效果，可认为是同一类别的中医治疗。

3.3可能偏倚本系统评价纳入的6个研究普遍存在方法学质量问题，特别是在随机化的实施过程和盲法的使用方面。纳入的研究均有“随机”字样，但绝大部分仅按照入组顺序来分配研究对象，事先没有产生随机序列，更没有研究提到分配隐藏。6项研究中有较完整的诊断、纳入、排除标准的文献有5篇［4-8］，可能导致纳入患者的基线不等，带来选择性偏倚。没有1项研究报道有“盲法”字样。纳入的所有研究将心律失常症状疗效和动态心电图改善作为主要疗效判断指标，且判定标准存在一定的差异，主观性强。没有1项研究提到有病例失访，可能存在失访偏倚的情况，且报道的研究多为阳性结果，存在发表偏倚。

3.4其他因素临床研究的质量问题出在方案设计、执行、统计等多方面。以后的研究要注意以下几点:1）认真设计，严格执行，要有临床医生、科研专家、统计学家和生理学家等的共同参与，层层把关。2）对于脱失情况进一步详细记录，分析原因，给出处理措施，并且进行足够时间的随访，以便于远期效应的观察和分析对预后的影响。3）对于今后的临床随机对照研究应扩大样本量，应用严格明确的随机方法、分配隐藏、双盲、阳性药或安慰剂对照的研究设计。4）制定并采用统一的疗效判定标准，采用统一的计量单位，阴性结果也要进行总结发表。5）通过心脏电生理等多种现代实验技术开展深入的作用机制和药效物质基础研究。这些迫在眉睫，因为本研究在查阅文献时发现低质量文献占95%以上（检出3661篇，仅6篇入选），低质量重复研究不仅是资源浪费，还会掩盖真实有意义的结论。所以需要进一步提高临床文章质量，解决之道是参照Cochrane手册（http://www.cochrane.org）、Jadad评分标准和CONSORT声明（http://www.consort-statement.org）开展临床研究［10-11］。因此，要进一步验证益气养阴不同方药治疗快速性室性早搏的疗效，还需实施合理设计、严格执行、多中心大样本的高质量研究加以验证。

参考文献

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·研究报告·

Systematic Review of Different Formulas for Reinforcing Qi and Nourishing Yin on Treating Tachyarrhythmia with Deficiency of Both Qi and Yin Syndrome

WANG Feng，XU Huaying，DU Wenting，et al.Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM，Shanghai 200032，China.

【Abstract】Objective: To evaluate different formulas for reinforcing qi and nourishing yin（or Yi Qi Yang Yin Fang YQYYF）on treating tachyarrhythmia with deficiency of both qi and yin syndrome.Methods: Randomized controlled trials（RCTs）of YQYY in treating tachyarrhythmia were collected.Inclusion/exclusion，data extraction and validity assessment were carried out independently.Jadad scale was used to make quality evaluation.Related data were analyzed and compared with Meta-analysis.Results: Total 6 RCTs including 6 formulas were analyzed by systematic review.An article assessed by Jadad scale getting 3 points was classified to high-quality articles，and others getting 1 point was classified to low-quality articles.Total clinical curative effect and one or two indexes of clinical symptoms were selected as the standards to compare efficacy of each study.Meta -analysis showed that Zhuyu Keli，Fuzheng Hemai Yin，Shengmai Siwu Tang，Shengmai Ningxin Tang，Tongmai Yangxin Wan and Anshen Fumai Tang were effective on treating tachyarrhythmia and improving clinical symptoms.Conclusion: YQYY is effective on treating tachyarrhythmia with deficiency of both qi and yin syndrome.But the effects of Zhuyu Keli，Fuzheng Hemai Yin，Shengmai Siwu Tang，Shengmai Ningxin Tang，Tongmai Yangxin Wan and Anshen Fumai Tang can not be compared.More rationally designed and strictly executed RCTs with large samples are necessary.

【Key words】Deficiency of both qi and yin；Ventricular premature contractions；Reinforcing Qi and Nourishing Yin；Meta-analysis

中图分类号:R541.7+3

文献标志码:A

文章编号:1004-745X（2016）01-0054-05

doi:10.3969/j.issn.1004-745X.2016.01.019

*基金项目：上海市三年行动计划（ZY3-CCCX-3-3039）

通信作者△（电子邮箱：liuping23@sina.com）

收稿日期（2015-10-18）