梁桂才,黄献球

1.广西桂东人民医院 药学部(桂东　423500)；2.广西桂东人民医院 感染性疾病科 (桂东　423500)

拉米夫定与恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭的对比研究*

1梁桂才1,黄献球2

1.广西桂东人民医院 药学部(桂东423500)；2.广西桂东人民医院 感染性疾病科 (桂东423500)

【摘要】目的对比拉米夫定和恩替卡韦在治疗慢性乙型肝炎合并慢加急性肝衰竭方面的疗效和安全性。方法将62例慢性乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者随机分为拉米夫定治疗组(LAM组)和恩替卡韦治疗组(ETV组)，每组各31例。除常规内科综合治疗外，LAM组口服拉米夫定(LAM)100 mg，1次/d；ETV组口服恩替卡韦(ETV)500 mg，1次/d。对比两组治疗前后血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)、凝血酶原活动度(PTA)及病毒学指标变化，并采用终末期肝病模型(MELD)评估两组患者病情改善情况。结果24周时LAM组生存率为77.4%(24/31)，低于ETV组的87.1%(27/31)，差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后12周、 24周时ALT和TBil均明显下降(P<0.05或P<0.01)，Alb和PTA均明显上升(P<0.05或P<0.01)，但两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后12周、24周时两组MELD评分和HBV DNA定量均明显下降(P<0.05或P<0.01)；治疗后24周时，ETV组MELD评分低于LAM组(P<0.01)，ETV组HBV DNA转阴率高于LAM组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论短期内LAM和ETV均能改善慢性乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭患者的肝功能和病毒学指标，ETV较LAM对HBV病毒抑制效果更为明显。

【关键词】乙型肝炎; 慢加急性肝功能衰竭; 拉米夫定; 恩替卡韦

肝衰竭指因多种因素引起的肝脏合成、排泄、解毒和生物转化等基本功能出现失代偿或严重障碍，临床上以凝血机制障碍、肝性脑病和腹水黄疸为主要表现，其中慢性肝病患者短期内(2～4周)肝功能急剧恶化称之为慢加急性肝衰竭[1]。据WHO数据公布，全球约3.5～4亿人为慢性HBV携带者，中国约1.3亿，HBV感染及HBV相关肝衰竭已成为中国面临的一个主要公共健康问题[2]。目前，研究[3]认为HBV病毒间接或直接引发的原发性肝损伤在肝衰竭发生发展中起主导作用，而核苷(酸)类似物能有效抑制HBV复制、改善肝脏组织炎症，是公认有效的抗HBV药物。我国上市的核苷(酸)类药物包括拉米夫定(LAM)、恩替卡韦(ETV)和替比夫定等，本研究通过对比LAM和ETV在治疗慢性乙型肝炎合并慢加急性肝衰竭方面的疗效和安全性，旨在为合理运用抗病毒治疗方案提供临床依据，现报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料

选取2013年6月至2014年12月广西壮族自治区桂东人民医院收治的乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者62例为研究对象，其中男41例，女21例；年龄25～69(46.1±10.7)岁；慢加急性肝衰竭诊断均符合中华医学会《肝衰竭诊治指南(2012年版)》[4]。纳入标准：1)血清HBsAg阳性持续时间≥1年；2)HBV DNA载量>105拷贝/mL；3)20%≤凝血酶原活动度(PTA)≤40%，总胆红素(TBil)≥171 μmol/L； 4)无核苷(酸)类药物使用史。排除标准：1)合并甲型、戊型等肝炎病毒感染；2)酒精性肝病、自身免疫性肝炎、药物性肝炎、胆汁性肝硬化等肝脏疾病；3)恶性肿瘤、心脑血管疾病急性发作、合并慢性肾功能衰竭以及妊娠期患者。患者入院后告知其LAM和ETV抗病毒治疗相关信息后，被随机分为LAM组和ETV组，每组各31例。LAM组：男21例，女10例；ETV组：男20例，女11例。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。本研究经医院伦理研究会批准，患者及家属均知情同意。

1.2方法

患者入院后均行保肝、退黄和改善微循环等内科综合治疗：卧床休息、能量和维生素补充、间断补充血浆、人血白蛋白、纠正水电解质紊乱，针对性应用抗生素、肠道菌群调节剂等，静脉注射还原型谷胱

表1　两组患者一般资料比较

甘肽、异甘草酸镁等。积极预防肝性脑病、肝肾综合征等并发症。在此基础上，LAM组给予LAM(安徽贝克生物制药有限公司，国药准字：H20103618)100 mg口服，1次/d；ETV组给予ETV(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字：H20100019)500 mg口服，1次/d，两组患者抗病毒治疗疗程均为6个月。

1.3观察指标

患者入院后检查血常规、肝功能等，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白(Alb)、血小板计数，TBil、血肌酐(Cr)等检测采用全自动生化分析仪。PTA检测采用全自动血液凝固分析仪；HBV DNA定量采用实时荧光定量PCR法。

检测两组患者治疗前和治疗后第2、4、12、24周时血清样本ALT、Alb、TBil和PTA水平，同时采用终末期肝病模型(MELD)评价两组患者病情变化情况，检测患者治疗前和治疗后12周和24周时病毒学应答：完全病毒学应答定义为HBV DNA定量<103拷贝/mL，部分病毒学应答为与基线相比下降2 log拷贝/mL。疾病转归：显效定义为治疗后患者临床症状、体征基本消失，生化指标基本正常，肝功能明显改善(PTA>70%)；有效定义为治疗后临床症状好转、肝功能改善(40%≤PTA≤70%)，无效定义为临床体征无好转、恶化或随访期间死亡。

1.4统计学处理

2结果

2.1疾病转归

治疗期间，LAM组共计死亡7例(22.6%)，其中：0～4周2例，生存时间分别为1.5周和4周，肝性脑病1例，消化道出血1例；4～12周死亡3例，生存时间4.6～11.5(8.9±1.0)周，肝性脑病2例，肝肾综合症1例；12～24周死亡2例，生存时间分别为13.8周和20.5周，肝性脑病1例，消化道出血1例。ETV组共计死亡4例(12.9%)，均为12～24周内，生存时间15.9～23.0(18.6±2.2)周，肝性脑病3例，消化道出血1例。24周时LAM组转阴率77.4%(24/31)，低于ETV组的87.1%(27/31)，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2　两组患者疾病转阴率比较 [n=31,n(%)]

2.2两组治疗前后生化指标变化

治疗前，两组血清ALT、Alb、TBil和PTA值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组治疗后2、4、12和24周时ALT均下降，差异有统计学意义(P<0.05)，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2、4、12和24周两组Alb水平呈现上升趋势，其中12周和24周时与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，但两组Alb各时间点比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组TBiL治疗4周开始呈现下降趋势，治疗后12周和24周时与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，LAM组下降幅度大于ETV组，但差异无统计学意义(P>0.05)。两组PTA治疗后12周和24周时与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，LAM组上升幅度大于ETV组，但差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗2周后LAM组各项指标均较ETV组改善(表3)。

表3　两组ALT、Alb、TBil和PTA变化比较

注：与治疗前相比，*P<0.05，**P<0.01

2.3两组MELD评分和HBV DNA定量变化

治疗前两组MELD评分和HBV DNA定量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后12周、24周时两组MELD评分和HBV DNA定量均下降，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，24周时ETV组MELD评分低于LAM组，差异有统计学意义(P<0.01)。ETV组12周和24周时HBV DNA转阴率均高于LAM组，其中24周时差异有统计学意义(P<0.05)(表4)。

表4　两组MELD评分和HBV DNA定量变化 [n(%)]

注：与治疗前相比，*P<0.05，**P<0.01；与LAM组比较，##P<0.01

3讨论

调查显示，中国HBV发病率为80.63/10万人，占所有病毒性肝炎的80.9%[5]，HBV感染所致的慢加急性肝衰竭是我国最主要的肝衰竭类型。研究[6-7]认为，HBV高频率突变导致HBV复制能力、抗原表型或免疫原性的改变，而HBV高度复制和HBV核心抗原(HBcAg)在肝细胞膜表面的高度表达会诱发机体免疫炎症反应，导致肝细胞大量坏死，机体固有免疫和特异性免疫的共同作用决定了最终的免疫反应[8-9]。

中国《肝衰竭诊疗指南》、美国肝病协会2005年《急性肝衰竭的处理》和亚太肝病学会2009年ACLF共识均推荐应用核苷(酸)类药物进行抗病毒治疗[3]。LAM是嘧啶类核苷类似物，可在HBV感染细胞中代谢生成拉米夫定三磷酸盐，阻断HBV DNA反转录过程，但不影响正常细胞DNA的代谢[10]。一项多中心研究显示，LAM能有效改善重症HBV预后和进展[11]。ETV是脱氧鸟嘌呤核苷类似物，可通过干扰HBV聚合酶的启动、前基因组RNA逆转录为DNA负链和HBV DNA合成正链这3个环节抑制HBV DNA复制，提高肝组织学、HBeAg血清学转换率[12]。本研究中，治疗后12周两组患者肝功能和病毒学指标均明显好转，ALT在治疗后2周开始下降，PTA和TBil在治疗后24周接近正常水平，提示两种药物短期内均能有效改善肝功能。但Tsubota等[13]指出尽管LAM长期疗效显著，但单药治疗短期效果并不明显，建议与其他药物联用治疗。此外，赵文革等[14]长期随访发现，LAM会使患者TBiL水平呈现升高趋势，可能和耐药性有关。生存率方面，LAM组和ETV组24周时分别为77.4%和87.1%，略低于国内相关文献报道，可能和患者个体差异以及样本量有关。

MELD是评估终末期肝病严重程度和预后较为可靠的评分系统，本研究中，两组治疗后MELD评分均下降，且24周后ETV组评分低于LAM组，提示LAM和ETV均能改善患者预后，但不能排除因去除死亡例数带来的干扰。ETV组治疗后24周HBV DNA转阴率明显高于LAM组，可能提示ETV抗病毒效果较好，与相关报道结果基本一致[15]，但结合本研究中两组肝功能指标、生存率方面比较，差异无统计学意义，提示短期内抑制HBV DNA复制并不能阻止肝衰竭的进一步发展。

综上所述，LAM和ETV均是有效的抗病毒治疗药物，短期内能改善慢性HBV慢加急性肝功能衰竭患者肝功能和病毒学指标，且ETV较LAM对HBV病毒抑制效果更为明显，但两种药物对患者远期预后的影响有待行进一步大样本、多中心和随机对照研究，同时HBV肝衰竭临床用药也需结合药物经济学、安全性和耐药性等多方面因素。

参考文献

[1]段钟平,陈煜.肝衰竭诊疗: 进展与展望[J].临床肝胆病杂志,2012,28(10): 721-725.

[2]Te HS,Jensen DM.Epidemiology of hepatitis B and C viruses: a global overview[J].Clin Liver Dis,2010,14(1): 1-21.

[3]Choi MS,Yoo BC.Management of chronic hepatitis B with nucleoside or nucleotide analogues: a review of current guidelines[J].Gut Liver,2010,4(1): 15-24.

[4]李兰娟,段钟平.肝衰竭诊治指南 (2012 年版)[J].中华移植杂志 (电子版),2013,7(1): 48-56.

[5]张敏娜,袁月,貌盼勇,等.中国2004-2013年病毒性肝炎发病与死亡趋势分析[J].中华流行病学杂志,2015,36(2): 144-147.

[6]Baumert TF,Thimme R,Von Weizsacker F.Pathogenesis of hepatitis B virus infection[J].World Journal of Gastroenter-ology,2007,13(1): 82-90.

[7]张耿林,高志良.乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的免疫学特征及治疗策略[J].中国病毒病杂志,2011,1(1): 5-8.

[8]Rehermann B.Pathogenesis of chronic viral hepatitis: differential roles of T cells and NK cells[J].Nat Med,2013,19(7): 859-868.

[9]Zhang JY,Zhang Z,Lin F,etal.Interleukin-17-producing CD4(+) T cells increase with severity of liver damage in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology,2010,51(1): 81-91.

[10] 吕莹,张占卿.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效预测的研究进展[J].实用肝脏病杂志,2010,13(3): 227-231.

[11] Tillmann HL,Hadem J,Leifeld L,etal.Safety and efficacy of lamivudine in patients with severe acute or fulminant hepatitis B,a multicenter experience[J].J Viral Hepat,2006,13(4): 256-263.

[12] Zhang JY,Song CH,Shi F,etal.Decreased ratio of Treg cells to Th17 cells correlates with HBV DNA suppression in chronic hepatitis B patients undergoing entecavir treatment[J].PLoS One 2010,5(11): 13869.

[13] Tsubota A,Arase Y,Suzuki Y,etal.Lamivudine monotherapy for spontaneous severe acute exacerbation of chronic hepatitis B[J].J Gastroenterol Hepatol,2005,20(3): 426-432.

[14] 赵文革,马艳丽.恩替卡韦和拉米夫定治疗乙型慢加急性肝衰竭3年疗效的对比研究[J].中国医药,2012,7(2): 169-171.

[15] 张冬琴,张海月,吴吉圆,等.恩替卡韦与拉米夫定治疗HBV相关性肝衰竭患者疗效Meta分析[J].实用肝脏病杂志,2014,17(6): 606-610.

Comparative Study on Lamivudine and Entecavir in Treatment of Chronic Hepatitis B Complicated with Acute-On-Chronic Liver Failure*

LiangGuicai1,HuangXianqiu2.

1.DepartmentofPharmacy,GuangxiZhuangAutonomousRegionGuidongPeople′sHospital,Guidong423500,China; 2.DepartmentofInfectiousDiseases,GuangxiZhuangAutonomousRegionGuidongPeople′sHospital,Guidong423500,China

【Abstract】Objective To compare the clinical efficacy and safety of lamivudine (LAM) and entecavir (ETV) in the treatment of chronic hepatitis B (CHB) complicated with acute-on-chronic liver failure (ACLF). Methods A total of 62 patients with CHB complicated with ACLF were randomly divided into LAM group(n=31) treated with oral LAM (100 mg, q.d.), and ETV group(n=31) with oral ETV (500 mg, q.d.). Serum alanine aminotransferase (ALT), albumin (Alb), total bilirubin (TBil), prothrombin activity (PTA) and virological indexes before and after treatment were compared between two groups, and model for end-stage liver disease (MELD) was used to evaluate the disease progression conditions in two groups. Results24 weeks after treatment, the survival rate was 77.4% (24/31) in LAM group, lower than the 87.1% (27/31) in ETV group, the difference was not statistically significant (P>0.05). 12 and 24 weeks after treatment, ALT and TBil decreased markedly (P<0.05 or P<0.01), while Alb and PTA increased prominently (P<0.05 or P<0.01) in both groups, but there was no statistically significant difference between two groups (P>0.05). 12 and 24 weeks after treatment, MELD scores and HBV DNA quantification decreased notably in both groups (P<0.05 or P<0.01). 24 weeks after treatment, ETV group was apparently lower in MELD scores (P<0.01) and significantly higher in HBV DNA negative conversation rate (P<0.05) than LAM group. Conclusion In a short term, both LAM and ETV can improve the hepatic function and virological indexes in patients with CHB complicated with ACLF, and ETV has better effect than LAM in inhibiting HBV virus.

【Key words】Chronic hepatitis B; Chronic and acute liver failure; Lamivudine; Entecavir

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.01.013

*基金项目：中国高校医学期刊临床专项资金(No:11524324)

【中图分类号】R512.62

【文献标志码】A

网络出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160221.2008.010.html

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