常琦　任明山　吴元波

抗癫痫药物的致畸作用

常琦任明山吴元波

230001 安徽医科大学附属省立医院神经内科

摘要:抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)的致畸作用是指母体妊娠期间应用抗癫痫药物对其胎儿产生的任何有害效应。AEDs可产生各种毒副作用和致畸作用，并会对胎儿以后的认知和情感发育造成一定影响，如何为癫痫孕妇合理选择AEDs治疗具有重要的临床意义。

关键词:癫痫；孕妇；胎儿；畸形；药物毒性

全世界有0.3%～0.7%的孕妇患有癫痫[1]，妊娠期若停用抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)很可能难以控制孕妇癫痫发作，进而增加孕妇和胎儿的死亡率。孕期服用AEDs是否会导致胎儿畸形，孕妇是否会将癫痫遗传给子女，妊娠期服用AEDs是否对孩子以后的精神状态和情感发展有影响，这些问题始终困扰着广大育龄期妇女和临床医生。如何为癫痫孕妇合理选择AEDs具有重要的临床意义。

1AEDs与婴儿畸形

癫痫孕妇分娩出的婴儿生长发育迟滞、头面部畸形以及手指畸形的发生率较高，究竟是由于孕妇本身癫痫所致，还是AEDs对胎儿的影响一直存有争议。直至2001年Holmes[2]研究证实了AEDs具有致畸性。Holmes研究结果显示，癫痫孕妇妊娠期间服用AEDs者(包括只使用过一种AEDs者223例和使用过两种及两种以上AEDs者93例)的婴儿畸形率均明显高于健康对照组孕妇(共508名)出生的婴儿，而妊娠期间未服用AEDs的癫痫孕妇(共98例)所生婴儿的畸形率与健康对照组无统计学差异，表明畸形婴儿主要与服用AEDs有关，而非由癫痫病本身引起。

2传统AEDs的致畸性

2.1苯巴比妥(PB) Muller-Kuppers早在1963年即对PB所致胎儿相关畸形进行了报道[3]。Hernandez-Diaz等对1997-2011年北美AEDs孕妇注册中心登记的4899名使用AEDs单药治疗的癫痫孕妇的数据进行分析，结果显示妊娠期使用PB与婴儿唇腭裂和心血管畸形有关；其中有199例孕妇妊娠期接受PB单一治疗，婴儿畸形率为5.5%，相对于妊娠期未接触过任何AEDs的孕妇来说，其相对危险度(relative risk，RR)为5.1(95%CI：1.8～14.9)[4]。

2.2苯妥英 Speidel等第一次提出婴儿畸形与苯妥英的使用有关[5]。但目前研究尚未明确苯妥英单药应用是婴儿重要的致畸因素。

2.3卡马西平 卡马西平是癫痫部分性发作的首选药物，过去一直被认为是AEDs中致畸率最小的药物，但该药可干扰叶酸代谢，会增加神经管畸形的风险。Jentink等研究结果显示，与妊娠期未接触过AEDs的婴儿相比，接触过卡马西平的婴儿发生脊柱裂的比值比(odds ratio，OR)为2.6(95%CI：1.2～5.3)，但唇腭裂、脑脊髓膜膨出和尿道下裂的风险无明显增加[6]。

2.4丙戊酸 丙戊酸为癫痫全面性发作的首选药物，其引起的最严重的畸形为脊柱裂。澳大利亚注册中心调查1317名孕妇发现，单药应用丙戊酸的致畸性是应用其他AEDs或未应用AEDs者的3倍，且其致畸性呈剂量反应关系[7]。Jentink等研究发现，丙戊酸每天用量超过700 mg有较高的致畸性，妊娠期前3个月丙戊酸单药应用也可明显增加胎儿先天畸形的发生率[8]。

2.5乙琥胺 乙琥胺临床上主要治疗癫痫失神发作，因其单独使用会引起癫痫全面强直-阵挛发作，一般常联合用药。失神发作一般在育龄期前即停止发作，所以目前关于其致畸性的前瞻性研究结果尚不明确。

3新型AEDs的致畸性

自20世纪90年代初，新型AEDs在临床上被广泛应用，尽管其单一用药的疗效并没有传统AEDs好，但其毒副作用却较低，一般被用作辅助治疗。丹麦一项研究证实，妊娠前4个月服用过拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯或左乙拉西坦的孕妇所产婴儿的畸形率并未明显高于未服用AEDs孕妇所分娩的婴儿[10]。这与澳大利亚相关研究结果一致[11]。但目前有关AEDs的致畸性研究结果并不一致。

3.1拉莫三嗪 拉莫三嗪是治疗育龄期妇女特发性全面性癫痫与症状性部分性癫痫的首选用药，一般常与其他AEDs联用[12]。Vajda等[13]调查了1052例妊娠期接受AEDs单药治疗的孕妇，未发现拉莫三嗪与婴儿畸形有关，经Logistic回归分析也未观察到随拉莫三嗪药物剂量增加与婴儿畸形有关。但有研究指出，与正常摄入量相比，当母体拉莫三嗪摄入量超过300 mg/ d时，婴儿畸形率明显升高[4]。由于妊娠期拉莫三嗪的药物清除率明显增高，导致孕妇体内血药浓度较低，所以妊娠期应密切关注拉莫三嗪血药浓度检测[14]。

3.2托吡酯 1996年美国开始将该药广泛用于癫痫的治疗，美国食品药品监督管理局现已将其认定为妊娠期D类药物(D类：对人类胎儿的危险有肯定证据，但尽管有害，对孕妇需肯定有利，方予应用)，1997-2011年北美AEDs孕妇注册中心研究了4899名使用AEDs单药治疗的癫痫孕妇，359例妊娠期应用托吡酯治疗的孕妇婴儿致畸率为4.2%，相对于妊娠期未接触过任何AEDs的孕妇来说，其RR为3.8(95%CI：1.4～4.6)[4]。

3.3奥卡西平 奥卡西平曾在北美被广泛应用。一些回顾性报道证明单一使用该药治疗可能与婴儿畸形有关。Artama等研究发现，与妊娠期未使用任何AEDs的239例孕妇所产婴儿的畸形率为0.8%，妊娠期单一应用奥卡西平孕妇所产婴儿畸形率为11.1%，RR为13.3(95%CI：1.3～133)[15]。

3.4加巴喷丁 加巴喷丁易与其他AEDs药物相互作用，可降低其生物利用度。目前尚未发现该药与婴儿畸形明显相关的报道。Fujii等研究了223名妊娠期使用加巴喷丁的孕妇和223名健康孕妇所产胎儿的畸形情况，两组间畸形率比较无统计学差异，但使用加巴喷丁的孕妇生育早产儿(P=0.019)和低体重儿(体重<2500 g)的几率高于对照组(P=0.033)[16]。

3.5左乙拉西坦 左乙拉西坦为育龄期妇女癫痫全面性发作的一线用药[12]。且多认为就左乙拉西坦的副作用而言，其是最安全的AEDs。但Chaudhry等报道1213例孕妇妊娠期单一使用左乙拉西坦抗癫痫治疗，分娩出27例畸形婴儿，其畸形发生率为2.2%(95%CI：1.53～3.22)[17]。

3.6艾司利卡西平 艾司利卡西平是第三代二苯扎西平类抗癫痫药物，主要用于成人癫痫部分性发作的辅助治疗[18]。2013美国食品药品监督管理批准其应用于临床，将其评为妊娠期C类药物(C类：在动物研究中证实对胎儿有副反应，如畸形或使胚胎致死或其他，但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予)，只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险时才能使用。目前该药在致畸方面的调查研究缺乏大规模临床数据的支持。如果在妊娠期间有必要使用该药，则应纳入北美抗癫痫药物孕妇注册管理(1-888-233-2334)[19]。

3.7其他药物 氨己烯酸由于其对视力具有毒副作用，现临床上已基本停止使用，故尚缺乏其与婴儿致畸性的相关前瞻性研究。替加宾作为难治性复杂部分癫痫发作的辅助用药，由于该药副作用较多，在癫痫部分性发作中应用较少，故关于该药在致畸方面的调查研究也较少。非尔氨酯由于其严重的肝脏和造血系统的副作用，已基本被市场淘汰，一般不用于妊娠期妇女的抗癫痫治疗，故该药与婴儿致畸之间的关系也无从考证。唑尼沙胺在欧洲和美国发现使用患者易发生肾结石，故临床上现在很少使用[20]。

4AEDs联合用药与婴儿畸形

癫痫的治疗以单一用药为主，但仍有25%的患者由于多种发作形式或难治性癫痫选择联合用药。过去一直认为联合用药比单一用药致畸率高，但澳大利亚的一项研究结果却对该结论提出了质疑，其研究表明单一用药的致畸率为7.13%，而联合用药的致畸率仅为5.68%。与单一用药相比，联合用药的RR为0.80(95%CI：0.4～1.6)。当把两组中在妊娠期应用过丙戊酸者剔除后的结果表明，单一和联合用药的致畸率分别为4.07%和5.22%，与单一用药相比，联合用药的RR为1.28(95%CI：0.5～3.2)，提示RR值的改变与联合用药中是否含有丙戊酸有关[21]。

5AEDs与认知发育缺陷

Meador等[22]研究表明，胎儿在宫内接触过AEDs，其发生神经功能缺陷比身体缺陷更加严重，在校正了母亲的智商、年龄、AEDs剂量、胎儿出生时孕龄以及孕妇孕前是否补充叶酸等因素后，309例在宫内接触过拉莫三嗪、苯妥英、卡马西平和丙戊酸的婴幼儿3岁时的平均智商分别为101、99、98和92，丙戊酸与孩子智商呈剂量反应关系；胎儿期接触过丙戊酸的儿童平均智商比胎儿期接触过拉莫三嗪的儿童低9分(95%CI：3.1～14.6，P=0.009)，比接触过苯妥英者低7分(95%CI：0.2～14.0，P=0.04)，比接触过卡马西平者低6分(95%CI：0.6～12.0，P=0.04)，宫内接触过丙戊酸的胎儿3岁时发生认知发育缺陷的可能性比接触过其他AEDs的儿童更大。

Nadebaum等[23]前瞻性调查研究了102例在宫内接触过AEDs儿童的语言能力评分(CELF-4评分)，结果显示使用丙戊酸单药治疗和联合治疗后，孩子语言能力的平均得分分别为(91.5±17.5)分和(73.4±22.3)分，两者的得分均低于标准测试的平均分100，无论是使用卡马西平或拉莫三嗪单药治疗或者联合治疗(无丙戊酸)的儿童的语言能力得分与标准测试的平均分均无统计学差异；孕早期丙戊酸的使用剂量与儿童语言能力得分呈负相关。

综上所述，癫痫孕妇分娩出的畸形婴儿可能是由于妊娠期服用AEDs而非母亲的遗传因素作用。与未服用AEDs的癫痫孕妇分娩出的畸形婴儿数量相比，所有AEDs都有一定的致畸性。其中丙戊酸与婴儿身体畸形和认知缺陷有明显剂量依赖性。由于婴儿畸形的分类十分复杂，很多躯体畸形出生时很容易被忽视，而认知能力的测试在儿童2～3岁时又很难进行，所以给临床研究带来很大的困难。目前研究尚未发现AEDs与某种固定类型的畸形完全相关。新型AEDs的致畸性小于传统AEDs，但其一般用于抗癫痫的辅助治疗，有关其单一用药的致畸性研究数据仍不确定。此外联合药物治疗的致畸性并不比单药治疗高。未来如我国能进一步建立完善的孕妇注册管理制度，通过对大量数据进行分析研究，将利于制定合理的防治措施，从而可以更好地指导临床工作。

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(本文编辑：时秋宽)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.01.014

通讯作者：任明山，Email：renmingshan@163.com

中图分类号：R742.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2963 (2016)01-0055-04

(收稿日期：2015-06-11)