樊丹冰　杨　敏　赵进军　杨　莉　林静丽　王　然　郝　双

(南方医科大学南方医院风湿免疫科,广州510515)



·临床免疫学·

系统性红斑狼疮肝损害的临床特点和相关危险因素分析①

樊丹冰杨敏赵进军杨莉林静丽王然郝双②

(南方医科大学南方医院风湿免疫科,广州510515)

[摘要]目的：观察系统性红斑狼疮(SLE)肝损害患者的临床特点并分析其相关危险因素。方法：回顾性研究2010年1月至2015年5月入住南方医院风湿免疫科的SLE患者422例，比较狼疮性肝损害和无肝损害患者的临床表现、实验室检查，分析肝损害的临床特点、治疗转归。结果：422例SLE患者中，合并肝损害者84例(19.9%)，其中由狼疮引起的肝损害者为51例(12.1%)。与无肝损害患者相比，病程≤3个月(62.8%/35.2%，P<0.05)、初发(51%/37.3%，P<0.05)、SLEDAI评分高(10.4±6.38/7.5±5.37，P<0.05)和狼疮精神神经系统受累(21.6%/5.9%，P<0.05)是SLE肝损害的高风险因素。37名SLE肝损害患者经积极治疗后，29例预后良好，病程长短和预后无相关性。Logistic分析结果显示病程≤3个月、神经精神系统损害、血液系统损害、ESR升高、抗UI-nRNP抗体阳性为狼疮性肝炎的危险因素。结论：初发的重症SLE患者出现肝损害风险高，应予以重视。

[关键词]系统性红斑狼疮； 肝损害； 危险因素

系统性红斑狼疮(SLE)是一种有多系统损害的慢性自身免疫性疾病。肝脏是其重要靶器官之一。本研究回顾性分析我院风湿科收治的51例狼疮性肝损害患者资料，拟观察系统性红斑狼疮(SLE)肝损害患者的临床特点和相关危险因素。

1资料与方法

1.1资料

1.1.1临床资料回顾性分析2010年1月至2015年5月我院风湿科收治的系统性红斑狼疮患者422例，均符合1997年美国风湿病学分类标准，出现肝损害者有84例，其中药物性肝损害9例，合并干燥综合征、硬皮病、肌炎等可导致肝损害结缔组织病者9例，胆道疾病导致肝损害6例，病毒性肝炎3例，脂肪肝2例，心衰激发肝淤血2例，溶血性贫血1例，血吸虫肝损害1例，排除上述疾病33例，剩下的51例纳入分析。

1.1.2诊断标准1984年Miller等[1]提出病程中至少出现肝功能异常、黄疸或肝脏形态异常等，即可诊断为SLE肝功能损害。肝功能异常：天冬氨酸转氨酶(AST)>40 U/L，丙氨酸转氨酶(ALT)>40 U/L，总胆红素(Tb)>25.6 μmol/L，血浆白蛋白与球蛋白比值(A/G)倒置，乳酸脱氢酶(LDH)>300 U/L，碱性磷酸酶(AKP)>120 U/L，谷氨酸转肽酶(GGT)>50 U/L。至少存在2项，且至少重复检测2次，肝脏形态异常要求B型超声、体格检查均发现肝脏至少肋下2 cm以上、且B型超声检查提示肝内回声欠均匀和结构异常。符合上述标准，并排除病毒性肝炎、溶血性贫血、肌炎、肿瘤、脂肪肝、胆石症、心衰继发肝淤血及其他可能导致肝损害的结缔组织病等。

1.2方法将389例SLE(剔除33例非SLE所致肝损害者)患者分为肝损害组(51例)和无肝损害组(338例)2组，观察项目有性别、年龄、病程、是否初发、SLEDAI评分、临床表现(有无雷诺现象、口腔溃疡、光过敏、神经精神损害、肾脏损害、心脏损害、肺脏损害、血液系统损害、胃肠道损害等)、自身抗体(ds-DNA、Jo-1、ANA、SSB、UI-nRNP、ARPA/Rib-P、PCNA、ANA M2、CENP-B、PM-scl、Scl-70、SSA、AnuA、AHA、Ro-52)、体液免疫(补体C3、补体C4、免疫球蛋白IgA、IgM、IgG、CH50)、血细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、甘油三酯、胆固醇等。

2结果

2.1临床症状和肝功能检查422例系统性红斑狼疮患者中有SLE相关性肝损害者51例，占12.1%。肝损害临床表现：30例(58.8%)患者无明显症状和体征，14例(27.4%)出现乏力、纳差或恶心呕吐，10例(19.6%)出现肝区不适或腹痛、腹胀，5例(9.8%)出现巩膜皮肤黄染、皮肤瘙痒，1例(2%)出现腹水，1例(2%)出现门静脉高压。仅1例行肝脏组织活检，病理检查提示：肝细胞弥漫性水样变性，伴汇管区纤维组织增生及大量淋巴细胞、少许浆细胞浸润。4例在我院通过B超或CT检查，诊断为肝硬化。肝功能检查及肝脏超声结果见表 1。

2.2一般情况的比较两组病人年龄、性别差异无显著性；肝损害组SLEDAI评分为(10.4±6.38)分，评分≥10分者占47.1%,无肝损害组为(7.5±5.37)分，评分≥10分者占28.4%,具有显著差异(P<0.05)；肝损害组病程≤3个月者占62.8%，无肝损害组占35.2%，差异显著(P<0.05)；肝损害组初发(未经治疗)者占51%，与无肝损害组比较具有显著差异(P<0.05)。见表2。

2.3临床表现的比较以是否合并感染、狼疮神经精神系统损害、狼疮血液系统损害为观察项目，两组间有显著差异(P值均小于0.05)，其中SLE肝损害组三者所占比例分别为19.6%、21.6%、72.5%，高于无肝损害组(8.3%、5.9%、48.5%)。见表 2。

2.4血生化等检测指标对比对两组患者的自身抗体14项、体液免疫6项、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、甘油三酯、胆固醇等进行统计学分析，其中ESR升高、补体C3降低、补体C4降低、CH50降低和甘油三酯升高均有统计学意义见表2。

2.5分别筛选出非肝损害组和肝损害组中SLEDAI评分≥10分者、病程≤3个月者、初发者，再次分别对两组患者各临床项目进行比较。结果显示，SLEDAI评分≥10分的非肝损害者和肝损害者中，病程≤3个月、合并感染、甘油三酯升高具有统计学意义(P≤0.05)见表3。病程≤3个月的非肝损害者和肝损害者中，SLEDAI评分≥10分、合并感染、合并狼疮神经精神系统损害、甘油三酯升高具有统计学意义(P≤0.05)见表4。初发的非肝损害患者和肝损害患者中，病程≤3个月、SLEDAI评分≥10分、合并狼疮神经精神系统损害具有统计学意义(P≤0.05)见表5。

表151例肝功能检验及肝超声结果

Tab.151 cases of liver function tests and liver ultrasound findings

ObservedobjectsResultsThenumberofcases(Percent)AST(40U/L,120U/L)30(58.8%)(40μ/L,120U/L)16(31.4%)ALT(40U/L,120U/L)23(45.1%)(120U/L,+∞)20(39.2%)ALP(120U/L,+∞)9(17.7%)γ-GT(50U/L,+∞)13(25.5%)A/Ginvert42(82.3%)TB(25.6μmmol/L,+∞)7(13.7%)LDH(300U/L,+∞)33(64.7%)LiverultrasoundExceededgeribsmorethan2cm8(15.7%)Abnormalliverecho18(35.3%)

表2两组患者临床表现和实验室结果比较

Tab.2Clinical and laboratory results comparison between two groups of patients

ObjectsSLEnon-liverdamagegroup[n(%),n=389]SLEliverdamagegroup[n(%),n=51]PSexMale73(6.5%)3(5.9%)0.865Female316(93.5%)48(94.1%)Oneset126(37.3%)26(51%)0.005Courseofdisease≤3months119(35.2%)32(62.8%)0.001>3months,≤1year86(25.4%)5(9.8%)≥1year133(39.3%)14(27.5%)SLEDAIscore≥10points96(28.4%)24(47.1%)0.007Infection28(8.3%)10(19.6%)0.011WithRaynaud'sphenomenon45(13.3%)8(15.7%)0.837Neuropsychiatriclupus20(5.9%)11(21.6%)0.000Lupusrenalimpairment120(35.5%)21(41.2%)0.432Lupusbloodsystemdamage164(48.5%)37(72.5%)0.001Lupusgastrointestinaldamage10(3.0%)4(7.8%)0.810Anti-ds-DNAantibodypositive275(81.4%)41(80.4%)0.869Anti-Smantibodiespositive76(22.5%)17(33.3%)0.090Anti-UI-nRNPantibodypositive143(42.3%)29(56.9%)0.051ARP/Rib-Pantibodiespositive111(32.8%)15(29.4%)0.626ANAM2antibodypositive38(11.2%)9(17.6%)0.191AnuAantibodiespositive114(33.7%)23(45.1%)0.113ESR≥20mm/1h240(71.2%)43(84.3%)0.032CRP≥5mg/L111(33.5%)21(44.7%)0.314CH50≤23U/ml88(26.2%)21(41.2%)0.022ComplementC4≤0.1g/L129(38.2%)28(54.9%)0.018ComplementC3≤0.4g/L85(25.1%)27(52.9%)0.000Elevatedtriglycerides84(24.9%)23(45.1%)0.003Elevatedcholesterol68(18.3%)13(25.5%)0.228

表3SLEDAI评分≥10分的非肝损害组和肝损害组两组各临床项目的比较

Tab.3Clinical projects comparison of two groups in patients who’s SLEDAI score was not less than 10 points

ObjectsSLEnon-liverdamagegroup[n(%),n=96]SLEliverdamagegroup[n(%),n=24]PCourseofdisease≤3months44(45.8%)17(70.9%)0.043Oneset41(42.7%)13(54.2%)0.535Infection10(10.4%)7(29.2%)0.018Elevatedtriglycerides36(37.5%)15(62.5%)0.027

2.6SLE肝损害的危险因素将本研究中的全部观察项目纳入进行逐步logistic回归分析，结果显示见表6，对肝损害有显著影响(P<0.05)危险因素有病程≤3个月、合并狼疮神经精神系统损害、合并狼疮血液系统损害、抗UI-nRNP抗体阳性、补体C3降低、ESR升高。

表4病程≤3个月的非肝损害组和肝损害组两组各临床项目的比较

Tab.4Clinical projects comparison of two groups in patients who’s duration was not more than 3 months

ObjectsSLEnon-liverdamagegroup[n(%),n=119]SLEliverdamagegroup[n(%),n=32]PSLEDAIscore≥10points44(37.0%)17(53.1%)0.032Infection10(8.4%)8(25%)0.010Neuropsychiatriclupus10(8.4%)7(21.9%)0.033Elevatedtriglycerides30(25.2%)15(46.9%)0.017

表5筛选出初发患者后的非肝损害组和肝损害组各临床项目的比较

Tab.5Clinical projects comparison of two groups in oneset patients

ObjectsSLEnon-liverdamagegroup[n(%),n=126]SLEliverdamagegroup[n(%),n=26]PCourseofdisease≤3months74(58.8%)23(88.5%)0.005SLEDAIscore≥10points41(32.5%)13(50.0%)0.041Neuropsychiatriclupus8(6.3%)6(23.1%)0.007

表6Logistic单因素回归分析

Tab.6Logistic univariate regression analysis

RiskfactorsβExp(B)Pvalue95%ConfidenceIntervalforExp(B)LowerboundUpperboundDuration≤3months1.2223.3950.0261.1579.958Lupusbloodsystemdamage0.8582.3590.0241.1174.982Neuropsychiatriclupus1.4154.1170.0031.63910.338AntiUI-nRNPantibodiespositive0.7222.0600.0341.0564.018ComplementC3<0.9g/L0.8022.2310.0211.1314.402

2.7治疗及预后对37例患者予护肝利胆、DMARDs、糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗后，20例(54%)患者2周内肝功能恢复正常，9例(24%)患者3周到2个月内肝功能恢复正常，8例(22%)患者出院或复诊超过半年时，肝功能多个指标仍显著高于正常。在糖皮质激素治疗上，其中5例予10～40 mg/d，13例予40 mg/d，13例予80～120 mg/d，6例连续3 d予0.5 g/d激素冲击治疗。21例予免疫抑制剂治疗，其中9例患者予环磷酰胺(静脉滴注，0.4 g/2周)免疫抑制后未出现肝功能损害加重，4例2周内肝功能恢复正常，2例在3周到2月内恢复正常，3例无明显改善。1例经CT诊断为肝硬化合并门静脉高压患者，治疗8个月后复查腹水、黄疸等失代偿表现消失，超声提示肝脏大小正常，实质略增粗。经统计学分析不同激素剂量、免疫抑制剂种类、病程长短与治疗效果均无显著差异。

3讨论

系统性红斑狼疮几乎可以累及全身所有器官、组织，肝脏为其重要靶向器官之一。国外，25%～50%的SLE患者会出现肝功能异常[2]，国内报道SLE肝损害比例为6.1%～28.7%[3,4]，本研究为12.1%，而肝硬化发生率为0.9%。SLE肝损害以肝功能异常、肝脾肿大、腹痛腹胀、黄疸、皮肤瘙痒等为主要表现，大部分可无临床症状和体征。

SLE肝脏损害常发生于疾病活动期。本研究再次印证SLEDAI评分越高、补体C3越低，发生肝损害的几率越高，且病程短为肝损害的独立危险因素，提示肝损害多在病程早期出现,所以临床医师对于不明原因的肝损害患者，应警惕SLE的可能。

国际上关于狼疮肝损害相关抗体、相关临床表现的研究很多，大量文献报道抗核抗体P蛋白不仅是狼疮神经精神系统损害一个具有明确诊断意义的标记性抗体，与狼疮性肝损害也密切相关。2006年的一项国际多中心研究提示[5]，在947例SLE患者中，anti-Rib P抗体诊断狼疮神经精神损害的特异性可达99.3%，Hiromasa Ohira[6]根据研究结果甚至推测，在未出现肾脏或中枢神经受累的SLE患者，抗核糖体P蛋白抗体阳性可作为狼疮相关性肝炎有意义的标记物，与自身免疫性肝炎和其他原因导致肝功能异常相鉴别。与多数报道一样，本研究同样发现狼疮神经精神系统受累与肝损害密切相关，但并未发现两组间anti-Rib P抗体有显著差异。Zheng[7]研究结果显示，狼疮性肝炎和无肝炎患者间血液系统改变、抗UI-nRNP具有显著差异，此结论在本研究中再次得到验证。Khalifa[8]在12例SLE肝炎患者中发现仅1例出现anti-Rib P抗体，而UI-nRNP抗体阳性者7例，提示SLE肝损害可能与UI-nRNP相关。肝功能损害中最常出现的异常指标分别为AST、ALT、A/G倒置、LDH,所占比例分别为90.2%、84.3%、82.3%、64.7%,提示肝细胞损害可能性大，而抗UI-RNP抗体能穿过活细胞的细胞膜，并与胞浆内或胞核内结果相结合，从而改变细胞的功能[9]。由此推测UI-nRNP抗体很可能也参与狼疮肝炎肝细胞损害的致病过程。

没有长期使用激素条件下，系统性红斑狼疮患者可出现继发性血脂升高，表现为代谢综合征，本文中甘油三酯升高在两组病人中有统计学差异，且为肝损害的危险因素，不谋而合，李敏[10]临床研究发现长期的高脂血症可导致或加重SLE患者肝功能损害，增加SLE早期心血管疾病尤其是动脉粥样硬化的危险性。所以SLE临床诊疗过程中早期筛查血脂四项，针对高脂血症患者及时给予降脂药物，合理应用糖皮质激素，对于尽早纠正血脂异常、降低肝损害发生率具有重要意义。

综上所述，狼疮神经精神系统损害、狼疮血液系统损害、TG升高、抗UI-nRNP抗体阳性者出现肝损害风险高，对于初发重症系统性红斑狼疮患者，应予以高度重视，及时与激素、护肝、降脂等治疗，可改善预后。

参考文献：

[1]Miller MH，Urowitz MB，Gladman DD，etal.The liver in systemic lupus erythematosus[J].Q J Med，1984，53(211)：401-409.

[2]Chowdhary VR，Crowson CS，Poterucha JJ，etal.Liver involvement in systemic lupus erythematosus:case review of 40 patients[J].J Rheumatol，2008，35(11):2159-2164

[3]许韩师，叶任高，纪玉莲，等.狼疮性肝损害的I临床和免疫学特点(附32例临床分析) [J].中国现代医学杂志，2000，10(8)：4-5.

[4]余月明.系统性红斑狼疮肝脏损害83例临床观察[J].重庆医学，2004，33(9)：1394-1395.

[5]Mahler M,Kessenbrock K,Szmyrka M,etal.International multicenter evaluation of autoantibodies to ribosomal P proteins[J].Clin Vaccine Immunol ,2006，13(1):77-83.

[6]Ohira H,Takiguchi J,Rai T,etal.High frequency of anti-ribosomal P antibody in patients with systemic lupus erythematosus-associated hepatitis[J].Hepatol Res,2004，28(3):137-139.

[7]Zheng RH，Wang JH，Wang SB，etal.Clinical and immunopathological features of patients with lupus hepatitis[J].Chin Med J (Engl)，2013，126(2):260-266.

[8]Khalifa M,Benjazia E,Rezgui A,etal.Lupus hepatitis:a case series of 12 patients[J].Rev Med Interne,2011,32(6):347-349.

[9]Harris E,Budd R,Firestein G,etal.kelly’s text of rheumatology[M].7th Edition,Beijing,People's Health Publishing House,2006:1006-1007.

[10]李敏，杨闵，岑筱敏，等.系统性红斑狼疮的高脂血症与肝损害相关性研究[J].华西医学，2009,24(8)：2060-2062.

[收稿2015-11-02]

(编辑张晓舟)

Clinical characteristics and correlative risk factors of liver involvement in systemic lupus erythematosus

FANDan-Bing,YANGMin,ZHAOJin-Jun,YANGLi，LINJing-Li,WANGRan,HAOShuang.

DepartmentofRheumatology,NanfangHosptialofSouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China

[Abstract]Objective:To study the clinical characteristics and analyze the correlative risk factors of liver involvement in systemic lupus erythematosus(SLE).Methods: 422 SLE patients in department of rheumatology of Nanfang hospital from January 2010 to May 2015 were selected.Clinical manifestations,laboratory findings,treatment and prognosis between lupus associated hepatitis patients and SLE patients without hepatic damage were retrospectively analyzed by statistical methods.Results: In 422 cases of SLE patients,hepatic damage accounted for 84 cases (19.9%),lupus hepatitis 51 cases (12.1%).Compared with patients without liver damage,duration ≤3 months (62.8%/35.2%,P<0.05),onset (51%/37.3%,P<0.05),SLEDAI score high (10.4 ± 6.38/7.5 ± 5.37 ,P<0.05) and lupus neuropsychiatric involvement (21.6%/5.9%,P<0.05) were all high-risk factors for SLE liver damage.37 lupus hepatitis patients after treatment,and there was no significant difference between the course and prognosis .Logistic regression analysis showed that the risk factors of lupus hepatitis were course of disease≤3 months,cerebral involvement,blood system involvement,elevated triglyceride,C-reactive protein and positive Anti-UI-nRNP antibody .Conclusion: More attention should be paid to the oneset intensive SLE patients who had a higher risk of liver damage

[Key words]Systemic lupus erythematosus ;Liver damage；Risk factor

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.05.021

作者简介：樊丹冰(1989年-)，女，在读硕士，住院医师，主要从事风湿性疾病的研究，E-mail:384979676@qq.com。通讯作者及指导教师：杨敏(1962年-)，男，教授，主任医师，博士生导师，主要从事风湿免疫性疾病的研究，E-mail:minyanggz@yahoo.com。

中图分类号R593.24+1

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)05-0697-05

①本文受国家自然科学基金(81172875)项目资助。

②河南省南阳市第一人民医院生殖医学科，南阳473000。