徐维玮 综述 刘志红 审校

·基础医学·

药物相关的肾小球损伤

徐维玮 综述 刘志红 审校

多种药物及毒物可导致肾脏疾病，部分表现为肾小球损伤。及时发现致病药物并采取相应措施对于药物相关肾损伤的治疗至关重要。目前，对药物相关肾损伤尤其是肾小球损伤的认识仍处于起始阶段。本文主要结合当前研究现状，阐述药物相关肾小球损伤的不同临床特点、发病机制、治疗及预后，加深认识，提高诊断和治疗水平，以期达到合理用药和减少药物相关肾脏疾病之目的。

肾小球损伤药物

药物和毒物可导致急、慢性肾损伤，以肾小管间质疾病多见，肾小球疾病发生率相对较低。目前普遍对药物相关肾损伤认识不足，尤其是确定药物相关肾小球损伤既要认识药物性状，又要了解疾病本身的损伤因素、疾病进程，还需要排除额外的干扰因素。近年来，国际严重不良事件联合会已开始着手制定药物相关不良事件的标准，并初步拟定了药物相关肾脏疾病的分类及诊断标准［1］，将药物导致的肾脏疾病分为肾小球性、肾小管性、肾石症和急性肾损伤。本综述主要阐述不同药物相关肾小球损伤的疾病临床特点及发病机制。

药物损伤可引起多种肾小球疾病，如局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、微小病变肾病(MCD)、膜性肾病(MN)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)、药物性狼疮(DIL)、血栓性微血管病(TMA)等。其中FSGS、MCD、TMA主要与肾小球固有细胞的损伤有关。而AAV、DIL和MN则与药物导致自身免疫反应失调关系密切。

肾小球固有细胞损伤

足细胞损伤以肾小球足细胞损伤为突出表现的疾病有MCD、FSGS。常见可导致MCD的药物有:干扰素、双膦酸盐、锂剂、非甾体类抗炎药(NSAIDs);引起FSGS的药物有:干扰素、双膦酸盐、西罗莫司及代谢类激素。

干扰素(IFN)有抗病毒、免疫调节、抗增殖、诱导分化等作用。IFN-α用于乙型或丙型病毒性肝炎及多种恶性肿瘤的治疗;IFN-β可治疗多发性硬化; IFN-γ用于治疗慢性肉芽肿及恶性骨石症。其中IFN-α及β有导致MCD、经典型FSGS及塌陷型FSGS的报道，而IFN-γ多导致经典型FSGS或塌陷型FSGS［2］。现有研究结果认为，IFN导致的塌陷型FSGS与APOL1基因突变有关。2010年有研究报道11例使用IFN导致塌陷型FSGS患者，其中10例为黑人［2］。另一项研究发现APOL1基因突变与FSGS及HIV相关肾病高度相关，对于各人种的研究数据表明APOL1致肾脏损伤的高风险突变仅见于有黑人遗传背景的人群，而HIV感染又是导致APOL1基因突变者发生肾损伤的主要因素［3］。同时另一项研究发现HIV感染引起的IFN及炎症因子的表达可使APOL1表达增加［4］。有作者对2010年Markowitz等［2］研究中患者样本检测发现，7例患者均存在APOL1致肾脏疾病高风险突变，建立了IFN致肾脏疾病作用与APOL1基因突变的联系［5］。非黑人中IFN导致FSGS仅限于个案报道，且无APOL1基因突变相关文献。而已有研究发现受IFN影响的细胞超微结构特征性表现为内皮细胞管网状结构改变［6］。因此，IFN导致FSGS是否还存在着其他致病机制尚待进一步研究。

双膦酸盐是治疗骨骼疾病的药物。治疗骨质疏松症的口服剂量一般不引起肾脏损伤，而用于治疗代谢性骨病、恶性高钙、多发性骨髓瘤的含氮静脉双膦酸盐(如帕米膦酸、唑来膦酸)，剂量大使用时，易引起肾脏损伤。其中帕米膦酸主要导致肾病综合征，病理表现以塌陷型FSGS多见，而唑来膦酸主要引起急性间质性肾炎［7］。双膦酸盐致肾病综合征的机制目前尚无定论，多认为与直接足细胞损伤有关。双磷酸盐主要作用于破骨细胞，抑制破骨细胞甲羟戊酸通路，改变下游信号转导、细胞凋亡，损坏细胞能量通路及骨架结构，从而发挥其治疗作用。而破骨细胞与足细胞均有复杂的分支状结构，故而推论两者可能存在类似的损伤机制，但仍需相关实验研究证实。

锂剂可导致多种肾脏损伤，常见的如肾性糖尿。急性锂剂中毒导致的急性肾损伤病理多表现为急性肾小管损伤。长期使用锂剂的副作用主要表现为慢性小管间质损伤。锂剂引起的肾病综合征可表现为MCD或FSGS，其中MCD更多见，其确切机制尚不明确。有实验研究表明带正电荷的锂离子可能与带负电荷的肾小球基膜相互作用，此外锂剂也可影响淋巴细胞趋化因子，这些均可改变肾小球滤过屏障［8］。

内皮细胞损伤抗血管生成药(AADs)、丝裂霉素C、吉西他滨、IFN、抗血小板药物和奎宁等可导致内皮细胞损伤和TMA。TMA主要临床表现为微血管病性溶血性贫血(MAHA)、血小板减少及器官损伤。不同药物导致的TMA临床表现各异，具体药物相关TMA的临床表现、治疗及预后特点可参照表1［9－11］。

表1 不同药物引起血栓性微血管病的特点

AADs包括单克隆抗血管生长因子(VEGF)抗体贝伐单抗，循环VEGF诱骗受体阿柏西普以VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、帕唑帕尼等，被用来治疗多种肿瘤及新生血管性眼病。肿瘤组织中VEGF信号通路失调，血管生成增加，促进肿瘤的增殖与转移。血管生成药物通过阻断VEGF信号通路起抗肿瘤的作用。同样，抗血管生成药物也可阻断正常组织中的VEGF通路。在肾脏中，足细胞可持续性分泌VEGF滋养内皮细胞，维持肾小球滤过膜的完整性，阻断足细胞分泌VEGF或阻断VEGF与其受体结合均可导致内皮细胞损伤和TMA发生(图1)［12］。

丝裂霉素C是治疗恶性肿瘤的烷基化合物。其导致TMA的机理有以下假说，一是直接损伤内皮细胞，二是通过免疫介导，如血管性血友病因子裂解蛋白酶13(ADAMTS-13)抗体的生成或补体旁路途径的活化(图1)［9］。吉西他滨是一种细胞周期特异性的嘧啶酮拮抗剂，用于治疗多种恶性肿瘤。吉西他滨导致内皮细胞损伤，而内皮细胞完整性受损可以引起vWF多聚体及纤溶酶原激活抑制物的释放，减少前列环素及组织纤溶酶原的生成，同时裸露的基膜促使血小板吸附，引起纤维蛋白及血小板在肾脏微血管中聚集［13］。

IFN导致TMA的机制也不甚明确，有文献报道在IFN引起的TMA患者中发现ADAMTS-13抗体及ADAMTS-13功能缺失(图1)［14］。

图1 不同药物相关血栓性微血管病致病机制示意

噻吩吡啶类抗血小板药物包括噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷。这类药物通过抑制P2Y12ADP受体抗血小板聚集［10，15］，与药物相关TMA关系密切。其中噻氯匹定是最早经FDA批准上市的抗血小板药物，其导致TMA的发病率为0.02%。氯吡格雷被认为安全度高，逐渐替代噻氯匹定。然而随着应用的广泛，TMA的发生率也达到了0.012%。普拉格雷是2009年的新药，也有导致TMA的报道。研究表明，噻氯匹定相关TMA是通过影响ADAMTS-13(图1)，有报道发现ADAMTS-13抑制性抗体的产生，同时可伴随补体H因子突变。而氯吡格雷引起TMA的机制可能为直接内皮细胞损伤，从而引起vWF多聚体的释放(图1)［15］。

奎宁主要通过免疫介导引起TMA，但这种免疫反应却与TMA常见的ADAMTS-13自身抗体生成或ADAMTS-13功能缺失无关［16］。奎宁可使体内生成奎宁依赖性IgG抗体，这种抗体可与多种细胞，如血小板、白细胞、内皮细胞等结合，导致了包括内皮细胞损伤及血小板活化的免疫介导过程(图1)［17］。

免疫性损伤

AAV可引起AAV的药物有可卡因、左旋咪唑、抗甲状腺药、肼屈嗪、米诺环素、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、别嘌呤醇、肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂、IFN等。其中可卡因和左旋咪唑引起的AAV临床表现有关节痛(83%)，皮肤受累(61%)，耳、鼻、喉受累(44%)，肾脏受累(44%)，中性粒细胞减少(28%)，肺出血(17%)等，血清学检测可见MPOANCA、PR3-ANCA阳性，部分患者可伴有ANA、抗ds-DNA阳性及补体减低［19］;抗甲状腺药物引起的AAV多表现为血管炎或新月体肾炎，血清学检查多见p-ANCA及MPO-ANCA阳性［20］;而肼屈嗪相关AAV以肾脏损伤多见，肺肾综合征少见，实验室检查有ANA、抗ds-DNA阳性及补体降低［21］。治疗药物相关AAV首选停药，严重患者需考虑使用免疫抑制剂及血浆置换［22］。

抗甲状腺药物丙硫氧嘧啶及肼屈嗪引起ANCA生成的机制均尚不明确，根据目前研究可能均与药物和中性粒细胞的相互作用有关。

药物性狼疮普鲁卡因胺、肼屈嗪、TNF-α抑制剂如依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、阿巴西普等药物可引起DIL。普鲁卡因胺相关DIL可累及关节、浆膜腔、血液系统及肾脏，表现为多发性关节炎、关节痛、浆膜炎、肾炎及贫血和白细胞减低［23］;肼屈嗪可引起皮疹、发热、肌痛、胸膜炎、多发性关节炎及肾炎［24］;TNF-α抑制剂引起的DIL也为系统性受累，皮肤受累多见(表2)［25］。各种药物引起的DIL自身抗体表达情况各异(表2)。发生药物性狼疮首先考虑停药及对症治疗，有严重器官受累时需加用免疫抑制剂［26］。

表2 不同药物引起药物性狼疮的特点

普鲁卡因胺和TNF-α抑制剂导致DIL机制目前均无定论。有研究认为普鲁卡因胺相关DIL与患者乙酰化类型有关。乙酰化慢反应个体较乙酰化快反应患者更易生成自身抗体，其中乙酰化慢反应个体平均生成抗体时间2.9个月，而快反应个体平均需要7.3个月［27］。也有研究在小鼠模型中发现普鲁卡因胺可通过低甲基化通路激活T细胞，引起自身免疫。

肼屈嗪相关DIL也与个体的乙酰化类型有关。肼屈嗪可导致HLA-DR4抗原表达增加，与原发性狼疮的DR分型有明显区别［28］。另外，肼屈嗪致药物性狼疮患者的补体C4无效等位基因出现率较正常人群增加，提示补体经典途径的活化可能与此相关［29］。

膜性肾病研究表明，6.6%的MN继发于药物因素［30］。能够导致MN的药物有金盐、布西拉明、汞、卡托普利、NSAIDs等。药物相关MN的发生主要与针对药物或其代谢产物的免疫反应有关。最可能的机制为药物导致阳性抗原穿过肾小球基膜，在上皮侧沉积，与循环抗体原位结合［31］。药物导致的MN一般在去除致病因素后可缓解，严重病例可能需要免疫抑制治疗。

金盐导致的MN可能与小管抗原有关。有研究证明，金盐可沉积于近端小管，作用于小管上皮细胞，引起小管抗原释放，而小管抗原又可与足细胞抗原交叉反应［32］。青霉胺、布西拉明及卡托普利这三种药物导致MN的具体机制并未明确。值得关注的是，卡托普利是血管紧张素转换酶抑制剂类药物中仅有的含有羟巯基且可导致MN的药物;而青霉胺和布西拉明也含有羟巯基，因此可以推测这些不同类型的药物导致MN的机制可能均与羟巯基有关［33］。目前尚无NSAIDs致MN确切机制的报道。因NSAIDs类药物存在多种结构类型，这类药物仅有的共同点在于对炎症介质的影响，由此可推测其致病机制可能与炎症介质有关。

小结:药物相关肾小球损伤临床表现与原发肾小球疾病相似，极大地影响了对致病药物的发现和及时处理。绝大多数药物相关肾小球损伤在停药或去除相关因素后可以获得病情缓解，所以早期发现致病药物十分重要。因此，加强对药物相关肾小球损伤疾病的认识，强化在遇到相关疾病时注意排除药物损伤因素的意识，对于疾病的诊治具有重要意义。此外，多种致病因素目前仍待研究，而药物导致的相关疾病与原发疾病的临床表现相似，其与原发疾病发病机制可能存在共性。因此探究药物相关肾小球疾病的发病机制对于研究原发疾病的致病机制，进一步认识相关疾病可能也有一定意义。

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Drug induced glomerular diseases

XU Weiwei，LIU Zhihong
National Clinical Research Center of Kidney Disease，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing，210016，China

Drugs and toxins can cause various types of kidney diseases including glomerular diseases．It is critical to identify the culprit drugs and toxins as early as possible for proper treatment and maximizing renal function recovery．Drug induced glomerular diseases are not as well established as renal tubulointerstitial injury，but are started to be noticed by some groups and organizations．This review is going to discuss the clinical features，pathogenesis，treatment and prognosis，for clinicians'early recognize and proper management of drug induced glomerular diseases．

glomerular diseasedrug

2015-11-12

(本文编辑律舟莫非)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．012

南京军区南京总医院肾脏科国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所(南京，210016)