王　静，杨永秀，毕学汉（兰州大学第一医院，甘肃兰州730000）



MUC1与E-cadherin在子宫内膜癌中的表达及意义

王静，杨永秀，毕学汉
（兰州大学第一医院，甘肃兰州730000）

摘要：目的检测黏蛋白1（MUC1）与E-钙黏素（E-cadherin）在子宫内膜癌及其癌前病变中的表达，探讨它们与子宫内膜癌临床特征的关系及MUC1与E-cadherin的相关性。方法用免疫组化SP法检测10例正常子宫内膜组织、15例非典型增生子宫内膜组织和35例子宫内膜癌组织中MUC1及E-cadherin的表达情况，并分析其与临床特征的关系及两者的相关性。结果在NE、AHE及CE中，MUC1、E-cadherin的异常表达率比较，差异有统计学意义（P＜0．05）；子宫内膜癌组织中MUC1的异常表达在G1期显著低于G2/G3期（P＜0．05），在临床分期、肌层浸润及淋巴结转移上各组间呈上升趋势，但差异无统计学意义（P＞0．05）；E-cadherin异常表达与组织分级、临床分期及淋巴结转移比较，差异有统计学意义（P＜0．05）。MUC1 与E-cadherin在子宫内膜癌中的异常表达有相关性（P＜0．05）。结论MUC1、E-cadherin在NE、AHE及CE中均有异常表达，MUC1异常表达与组织学分级有关，E-cadherin的异常表达与组织学分级、临床分期及淋巴结转移有关，两者在子宫内膜组织中的异常表达呈正相关。

关键词：子宫内膜癌；MUC1；E-cadherin

子宫内膜癌（CE）是女性生殖器官常见的恶性肿瘤，占女性生殖道肿瘤的20%～30%。早期子宫内膜癌患者的5年存活率可达93%，5年总生存率可达98%［1-2］。黏蛋白（MUC1）在肿瘤组织中多出现异常表达，与肿瘤的浸润、转移及预后相关。上皮细胞钙黏素（E-cadherin）在肿瘤形成、侵袭、转移及复发过程中起着至关重要的作用。本研究检测正常子宫内膜组织、非典型增生子宫内膜组织和子宫内膜癌组织中MUC1及E-cadherin的表达，探讨二者的关系及机制，现介绍如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2004—2007年在兰州大学第一医院门诊或住院部接受检查、治疗的患者60例。其中正常子宫内膜（NE）组织10例，取自非子宫内膜病变行全子宫切除术者（多数为子宫肌瘤患者），年龄33～49岁，平均年龄42．35岁；非典型增生子宫内膜（AHE）组织15例，取自诊断性刮宫术者，年龄38～51岁，平均年龄44．00岁；子宫内膜癌（CE）组织35例，取自子宫内膜癌患者，年龄33～68岁，平均年龄53．47岁。

35例子宫内膜癌患者根据1988年的国际妇产科联盟（FIGO）手术-病理分期标准进行分期：Ⅰ期26例，Ⅱ期6例，Ⅲ期2例，Ⅳ期1例；按细胞分化程度分为G1期21例，G2期11例，G3期3例；肌层浸润≤50% 23例，＞50% 12例；25例无淋巴结转移，10例有淋巴结转移。

1.2实验方法

取新鲜组织用10%甲醛固定，石蜡包埋，以备免疫组化检测。应用免疫组化SP法检测10例正常子宫内膜组织、15例非典型增生子宫内膜组织和35例子宫内膜癌组织中MUC1及E-cadherin的表达。

1.2.1试剂鼠抗人MUC1单克隆抗体（购自北京中杉金桥生物工程有限公司）；鼠抗人E-cadherin单克隆抗体、SP免疫组化染色试剂盒（购自福州迈新生物工程有限公司）。10 mM柠檬酸缓冲液、二甲苯、梯度酒精、苏木素由兰州大学第一医院病理科提供。

1.2.2结果判定MUC1结果判定标准：MUC1阳性表达为深棕色及棕黄色连续线样或片状，主要位于腺上皮细胞的近管腔侧、胞膜或胞质内。子宫内膜组织中MUC1表达强度分级：阳性细胞数＜10%（-），10%～30%为阳性表达（+），31%～50%为中度表达（++），＞50%为强阳性表达（+++）。本实验中异常表达为中度表达及以上者，即（++）至（+++）为异常表达。

E-cadherin结果判定标准：阳性：呈保留细胞膜表达，组织细胞染色强度均与正常组织相同；异质性表达：细胞染色强度不一，阳性细胞和阴性细胞反应混杂存在，细胞浆和/或细胞核染色；阴性：细胞均呈阴性反应。阳性为正常表达，阴性及异质性表达均视为异常表达。

1.3数据分析及统计学处理

采用SPSS11．0统计软件包进行数据分析。采用χ2检验和Fisher确切概率法估计MUC1及E-cadherin在不同组织标本之间的统计学差异，用Spearman等级相关分析方法进行两者的相关性研究。P＜0．05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1MUC1在不同子宫内膜组织中的表达

MUC1在子宫内膜组织中主要表达于腺上皮的顶端及细胞膜和/或胞浆中。在正常子宫内膜、非典型增生子宫内膜及子宫内膜癌组织中MUC1的异常表达率比较，存在显著性差异（P＜0．05），见表1、图1～3。

表1　MUC1在不同子宫内膜组织中的表达

图1　MUC1在正常子宫内膜中的表达（SP法×200）

图2　MUC1在非典型增生子宫内膜中的表达（SP法×400）

图3　MUC1在子宫内膜癌中的表达（SP法×400）

2.2MUC1的表达与子宫内膜癌临床病理特征的关系

子宫内膜癌组织中MUC1的异常表达在临床分期、肌层浸润及淋巴结转移上各组间均呈上升趋势，但差异无统计学意义（P＞0．05），在组织分级中的异常表达率G1期为57．14%，显著低于G2/G3期的92．86%（P＜0．05），见表2。

表2　MUC1的表达与子宫内膜癌临床病理特征的关系

2.3E-cadherin在不同子宫内膜组织中的表达

E-cadherin在10例正常子宫内膜组织中，90%的内膜组织可见细胞膜呈棕黄色染色，无胞浆及胞核染色；在非典型增生子宫内膜及子宫内膜癌组织中表现为细胞膜、细胞核、细胞浆均为阴性表达，细胞浆呈阳性染色，异质性表达，或部分细胞染色的同时有部分保留了细胞膜的表达。在NE、AHE及CE中，E-cadherin的异常表达率比较，存在显著性差异（P=0．003），见表3、图4～6。

表3　E-cadherin在不同子宫内膜组织中的表达

图4　E-cadherin在正常子宫内膜中的表达（SP法×400）

图5　E-cadherin在非典型增生子宫内膜中的表达（SP法×400）

图6　E-cadherin在子宫内膜癌中的表达（SP法×400）

2.4E-cadherin的表达与子宫内膜癌临床病理特征的关系

子宫内膜癌组织中E-cadherin的异常表达在组织分级、临床分期及淋巴结转移上各组间均呈上升趋势（P＜0．05），而肌层浸润两组间比较，差异无统计学意义（P＞0．05），见表4。

表4　E-cadherin的表达与子宫内膜癌临床病理特征的关系

2.5MUC1与E-cadherin在子宫内膜组织中异常表达的相关性

调查显示：在32例E-cadherin表达异常的子宫内膜组织中，有22例MUC1的表达异常，占68．75%（22/32）；28例E-cadherin表达正常的子宫内膜组织中，有9例MUC1的表达异常，占32．14%（9/28），两者在子宫内膜组织中的表达有相关性（P＜0．05），见表5。

表5　MUC1与E-cadherin在子宫内膜组织中异常表达的关系

3　讨论

黏蛋白在上皮细胞的恶性转化中，表达水平发生上调，与肿瘤的发生、发展与预后相关［3］。MUC1是一种人类肿瘤相关黏蛋白，广泛分布于机体各种正常黏膜表面。在多种肿瘤中，MUC1多为异常表达［4］，已证实MUC1的表达强度与肿瘤的恶性程度呈正相关。MUC1可诱导活化T细胞的凋亡，削弱宿主对肿瘤细胞的免疫抑制。在肿瘤中，胞浆尾恒定序列发生磷酸化改变，通过影响信号转导影响肿瘤的发生发展，MUC1充当抗黏附分子，促进肿瘤的侵袭、转移。本实验结果显示：在正常子宫内膜、非典型增生子宫内膜及子宫内膜癌组织中，MUC1的异常表达呈上升趋势，其中前两者与第三者之间比较，存在显著性差异（P＜0．05），提示子宫内膜癌组织中MUC1为异常表达，细胞膜表达增强、细胞浆表达及部分表达缺失，而在癌前病变组中这种变化不显著。高分化子宫内膜癌中，MUC1的异常表达与中/低分化相比，差异有统计学意义（P＜0．05），说明MUC1的异常表达与子宫内膜癌细胞的分化程度有关，随着细胞分化程度的降低，MUC1的表达逐渐增强。MUC1的异常表达在临床分期、肌层浸润及淋巴结转移上各组间呈上升趋势，但无显著性差异（P＞0．05）。

E-cadherin是钙依赖型细胞黏附分子，属于上皮细胞间黏合及信号转导功能单元的重要组成分子，主要介导同型细胞间的黏附，并维持上皮细胞的形态，低表达或缺失使肿瘤细胞丧失接触抑制，可导致细胞无限制增殖，失去分化，细胞黏附作用减弱，使肿瘤细胞发生浸润及转移。在胃癌［5］、非小细胞肺癌［6］、泌尿系移行上皮癌［7］、肾癌［8］、前列腺癌［9-10］等恶性肿瘤的研究中均显示E-cadherin与肿瘤的发生、发展、浸润和转移相关。本实验结果显示，从正常子宫内膜、非典型增生子宫内膜到子宫内膜癌组织，E-cadherin的异常表达率逐渐增高（P＜0．05），且子宫内膜癌组织中E-cadherin的异常表达在组织分级、临床分期及淋巴结转移上各组间均呈上升趋势（P＜0．05），说明随着FIGO分期的进展、细胞分化程度的降低以及淋巴结转移的发生，E-cadherin的异常表达增高。

对两者相关性分析显示：在32例E-cadherin表达异常的子宫内膜组织中，有22例MUC1的表达异常，占68．75%（22/ 32），28例E-cadherin表达正常的子宫内膜组织中有9例MUC1的表达异常，占32．14%（9/28）。说明MUC1在子宫内膜癌组织中表达的上调，可能通过伸展结构干扰细胞-细胞、细胞-细胞外基质的相互作用，也可能阻碍膜表面固定的配体与受体的相互作用，降低胞外基质内整合素介导的细胞间相互作用，使肿瘤细胞易于侵袭；MUC1可能导致E-cadherin在子宫内膜癌组织中的表达下调，使其不能与细胞浆内的catenin形成完整复合物，导致细胞间连接松散，发生浸润和转移。

综上所述，MUC1、E-cadherin与子宫内膜癌的发生、发展密切相关，是能够较好反映子宫内膜恶性程度的肿瘤生物学标志物，联合检测两者，对评价子宫内膜癌恶性程度及预后有重要意义。

参考文献：

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基金项目：“中央高校基本科研业务费专项资金”自由探索项目（lzujbky-2012-195）

中图分类号：R195

文献标识码：B

文章编号：1671-1246（2016）08-0085-04