罗　丽，胡家才，杨智杰，任开明，吴　凡，宋恩峰，吴　秋

(武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060)



论著

威草胶囊拆方对尿酸性肾病大鼠肾组织CTGF和HGF的影响

罗丽，胡家才，杨智杰，任开明，吴凡，宋恩峰，吴秋

(武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060)

[摘要]目的观察威草胶囊方中健脾补肾药和祛湿活血药对尿酸性肾病大鼠肾组织结缔组织生长因子(CTGF)和肝细胞生长因子(HGF)表达的影响，探讨威草胶囊方中不同组分保护肾功能的具体机制。方法将60只清洁级Wistar雄性大鼠随机分为正常组、模型组、别嘌呤醇组、威草胶囊组、健脾补肾组和祛湿活血组,每组10只。用酵母和腺嘌呤合用复制尿酸性肾病模型，复制成功后均改用普通饲料喂养。正常组和模型组每日给予蒸馏水2 mL灌胃，别嘌呤醇组给予别嘌呤醇0.05 g/(kg·d)灌胃，威草胶囊组给予威草胶囊混悬液1.08 g/(kg·d)灌胃，健脾补肾组给予健脾补肾药混悬液0.58 g/(kg·d)灌胃，祛湿活血组给予祛湿活血药混悬液0.50 g/(kg·d)灌胃，共4周。用苏木精和伊红进行肾组织染色并制成病理切片，观察每组切片中大鼠肾组织的病理形态学，采用RT-PCR技术检测肾组织中CTGF mRNA及HGF mRNA的表达情况。结果模型组CTGF mRNA表达水平明显高于正常组(P<0.05)，HGF mRNA表达水平明显低于正常组(P<0.05)。各给药组CTGF mRNA表达水平均明显低于模型组(P均<0.05)，HGF mRNA表达水平均明显高于模型组(P均<0.05)，威草胶囊组与别嘌呤醇组比较差异无统计学意义(P>0.05)。 健脾补肾组和祛湿活血组CTGF mRNA表达水平均明显高于威草胶囊组(P均<0.05)；HGF mRNA的表达水平健脾补肾组明显高于威草胶囊组(P<0.05)，祛湿活血组明显低于威草胶囊组(P<0.05)。祛湿活血组CTGF mRNA、HGF mRNA表达水平均明显低于健脾补肾组(P均<0.05)。结论威草胶囊及其不同组分均可减轻肾间质纤维化程度，起到肾保护作用，机制可能与下调CTGF在尿酸性肾病大鼠肾组织中的表达，上调HGF表达有关。健脾补肾药与祛湿活血药合用对下调大鼠肾组织CTGF表达具有协同作用；健脾补肾药与祛湿活血药均有上调大鼠肾组织HGF表达的作用，而健脾补肾药上调大鼠肾组织HGF表达的作用强于祛湿活血药和威草胶囊。

[关键词]尿酸性肾病；威草胶囊；健脾补肾药；祛湿活血药；CTGF；HGF

尿酸性肾病是由于嘌呤代谢异常致尿酸生成过多或尿酸排泄障碍形成高血尿酸，尿酸盐在血中呈现过饱和状态时沉积于肾脏而引起的肾病变，临床表现可有血、尿尿酸升高及尿酸结石、小分子蛋白尿、水肿、高血压、夜尿及肾小管功能损害。如能早期诊断并给予恰当的治疗，肾脏病变可减轻或停止发展，否则病情可恶化，最终发展为终末期肾衰竭。欧洲透析移植协会资料显示尿酸性肾病占终末期肾衰竭患者的0.6%～1.0%[1]。以前认为尿酸性肾病在欧、美等发达国家较常见，但随着经济的发展及饮食结构的变化，高蛋白、高嘌呤饮食增加，尿酸性肾病在我国的发病率也在逐渐增高。近年研究表明，尿酸对肾脏病和心血管疾病有直接的致病作用，血尿酸是肾脏疾病发展的独立危险因素，风险甚至比蛋白尿要高[2]。肾间质纤维化在慢性肾病的发展过程中起着重要的作用，其严重程度影响着慢性肾病的转归。转化生长因子β1(TGF-β1)是公认的致纤维化因子，其表达上调是所有人类和实验动物肾间质纤维化的特征[3]。结缔组织生长因子(CTGF)是TGF-β1的下游因子，在致纤维化方面与TGF-β1有许多相似的生物学效应，但其生物学效应比较单一，改变CTGF的表达可能更好地治疗纤维化。肝细胞生长因子(HGF)可以对抗TGF-β1的作用，对肾脏有保护作用[4]。目前临床上治疗高尿酸血症的西药主要有两大类：一类是抑制尿酸合成的药物，如别嘌呤醇；另一类是促进尿酸排泄的药物，如苯溴马隆。这些药物可降低血尿酸，但不良反应比较大，患者的依从性比较差。因此，寻找疗效好、毒副作用小的治疗高尿酸血症及尿酸性肾病的药物具有重要的临床意义。威草胶囊(由威灵仙、草决明、山楂、生首乌、金钱草、益母草、黄芪、白术、枸杞、杜仲、萆薢、生大黄、茯苓、陈皮等组成)是我院中医科经过长期的临床与实验研究总结出的经验方，具有益气健脾、补肾养肝、活血利湿排毒等功效，用于治疗痛风、尿酸性肾病具有显著疗效[5-10]。笔者通过拆方研究方法，观察了威草胶囊方中健脾补肾药(生首乌、黄芪、白术、枸杞、杜仲、草决明)和祛湿活血药(威灵仙、金钱草、萆薢、益母草、山楂、生大黄、茯苓、陈皮)对CTGF、HGF的影响，旨在进一步探讨其对尿酸性肾病大鼠肾保护的作用机制，为临床使用威草胶囊治疗痛风肾提供理论依据。

1实验资料

1.1实验动物SPF级Wistar雄性大鼠60只，体质量(180±20)g ，购于湖北省疾病预防控制中心，动物质量合格证号：4200695261；动物设施使用证明号：00068956。

1.2主要实验试剂腺嘌呤，Amresco，批号：A8330；酵母干粉，OXOID， 批号：LP0021；DAB显色试剂盒(黄)，武汉博士德生物工程有限公司，批号：AR1022；DL2000 DNA Marker，TAKARA，批号：D502A；引物合成，金斯瑞，批号：20121021。

1.3实验方法

1.3.1高嘌呤饲料和中药的制备将腺嘌呤、酵母干粉加入粉碎的普通大鼠颗粒饲料中，搅拌均匀，重新压粒成型。腺嘌呤、酵母干粉在饲料中的含量分别为0.1%和10%。威草胶囊、健脾补肾胶囊、祛湿活血胶囊由武汉大学人民医院药学部中药制剂室加工生产，批号：20120508。中药配比为威草胶囊(草决明∶生首乌∶黄芪∶白术∶枸杞∶杜仲∶威灵仙∶金钱草∶萆薢∶益母草∶山楂∶生大黄∶茯苓∶陈皮=5∶5∶5∶5∶5∶5∶5∶5∶5∶5∶5∶2∶5∶3)、健脾补肾胶囊(草决明∶生首乌∶黄芪∶白术∶枸杞∶杜仲=5∶5∶5∶5∶5∶5)和祛湿活血胶囊(威灵仙∶金钱草∶萆薢∶益母草∶山楂∶生大黄∶茯苓∶陈皮=5∶5∶5∶5∶5∶2∶5∶3)。

1.3.2分组、模型制备及给药将60只Wistar大鼠饲养于武汉大学人民医院SPF级实验动物房。首先适应性喂养1周，让其自由饮水进食。然后将动物随机分为正常组、模型组、健脾补肾组、祛湿活血组、威草胶囊组和别嘌呤醇组，每组10只。正常组喂养普通颗粒饲料，其余5组均给予高嘌呤饲料，控制腺嘌呤、酵母的进食分别为100 mg/kg、10 g/kg ，各组动物均自由饮水。在给予高嘌呤饲料后的第20天停用高嘌呤饲料,均改用普通饲料喂养。各组动物开始给予相应的处理，正常组和模型组每日给予蒸馏水2 mL灌胃，健脾补肾组给予健脾补肾药混悬液0.58 g/(kg·d)灌胃，祛湿活血组给予祛湿活血药混悬液0.50 g/(kg·d)灌胃，威草胶囊组给予威草胶囊全方混悬液1.08 g/(kg·d)灌胃，别嘌呤醇组给予别嘌呤醇0.05 g/(kg·d)灌胃，共4周。

1.3.3标本的采集及指标的观察灌胃4周后，将每组大鼠禁食、不禁水12 h。戊巴比妥钠麻醉大鼠，摘取双侧肾脏，称质量后速将大鼠的整个右侧肾脏及左侧肾脏的1/2放入液氮罐中，转入-80 ℃冰箱，剩余1/2左侧肾脏用4%多聚甲醛固定，石蜡包埋，1 μm连续切片，苏木精-伊红染色，利用RT-PCR技术检测肾组织中CTGFmRNA及HGFmRNA的表达情况。引物设计：β-actin Tm=56，β-actin F：5'-CACGATGGAGGGGCCGGACTCATC-3'，β-actin R：5'-TAAAGACCTCTATGCCAACACAGT-3'；Rat CTGF 213 bp，Rat CTGF F:CTGTGAGGAGTGGGTGTGTG，Rat CTGF R:TCCAGCCTGCAGAAGGTATT；Rat HGF 159 bp，Rat HGF F:TGTCCATGTGGGACAAGAA，Rat HGFR:GCAATAATCCCAAGAACGA。反应体系：10 μmol/L β-actin F 0.5 μL，10 μmol/L β-actin R 0.5 μL，2.5 μmol/L dNTP 2 μL，Ex Taq 0.25 μL，10×Ex Taq E buffer 2.5 μL，cDNA 1 μL，ddH2O 25 μL；反应条件：94 ℃ 4 min；94 ℃ 30 s，56 ℃ 30 s，72 ℃ 25 s；30 cycles，72 ℃ 4 min，4 ℃ 4 min。Realtime PCR：cDNA做10倍稀释；反应体系：10×稀释cDNA 4 μL，100 μmol/L Rat CTGF F 0.4 μL，100 μmol/L Rat CTGF R 0.4 μL，SYBR Green/Flourescein qPCR Master Mix(2X)10 μL，H2O 5.4 μL；反应条件:50 ℃ 2 min,95 ℃ 10 min， 95 ℃ 30 s， 60 ℃ 30 s。

2结果

2.1动物死亡情况实验过程中共死亡3只大鼠，其中模型组、祛湿活血组、别嘌呤醇组各死亡1只。

2.2实验动物一般情况造模结束时，正常组大鼠精神状况可，体毛有光泽，体质量增长明显，反应灵敏，动作自如；造模大鼠精神萎靡，体毛干枯、脱落、欠光泽，畏寒拱背，多饮、多尿，体质量增加缓慢甚至减轻，活动减少，部分大鼠粪便较稀；各给药组大鼠状况较模型组好。

2.3各组大鼠肾脏大体观当实验结束时，模型组大鼠的肾脏呈苍白色，体积明显增大，质地比较硬，表面凹凸不平，部分大鼠肾脏表面可见白色的小点。 各给药组大鼠的肾脏外观较模型组好。

2.4各组大鼠肾组织形态学表现光镜下HE染色示正常组肾组织结构完整清晰，未见明显尿酸盐结晶，炎性细胞极少，肾间质正常，见图1；模型组可见肾小管扩张，肾小管间质部位可见棕褐色尿酸盐结晶沉积，并伴有大量的炎性细胞浸润，少数区域可见纤维化增生，见图2；各给药组尿酸盐结晶减少，炎性细胞浸润减少，纤维化程度减轻，见图3～6。

图1　正常组大鼠肾组织病理切片(HE，×400)

图2　模型组大鼠肾组织病理切片(HE，×400)

图3　健脾补肾组大鼠肾组织病理切片(HE，×400)

图4　祛湿活血组大鼠肾组织病理切片(HE，×400)

图5　威草胶囊组大鼠肾组织病理切片(HE，×400)

图6　别嘌呤醇组大鼠肾组织病理切片(HE，×400)

2.5各组大鼠肾组织中CTGF mRNA、HGF mRNA表达水平比较模型组CTGF mRNA表达水平明显高于正常组(P<0.05)，HGF mRNA表达水平明显低于正常组(P<0.05)。各给药组CTGF mRNA表达水平均明显低于模型组(P均<0.05)，HGF mRNA表达水平均明显高于模型组(P均<0.05)，威草胶囊组与别嘌呤醇组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。健脾补肾组和祛湿活血组CTGF mRNA表达水平均明显高于威草胶囊组(P均<0.05)；HGF mRNA的表达水平健脾补肾组明显高于威草胶囊组(P<0.05)，祛湿活血组明显低于威草胶囊组(P<0.05)。祛湿活血组CTGF mRNA、HGF mRNA表达水平均明显低于健脾补肾组(P均<0.05)。见表1。

3讨论

慢性肾病发展过程中，肾间质纤维化是不可或缺的，而肾间质纤维化决定着肾脏疾病的转归。肾间质纤维化程度越重，则慢性肾病的预后越差，反之则较好。多种细胞及因子一起参与了肾间质纤维化的形成过程，彼此作用相互影响，使细胞外基质合成和降解失衡，导致细胞外基质过度沉积[11]。TGF-β1可促进生成细胞外基质的多种成分，降低合成降解细胞外基质成分的酶的活性，促进表达整合素，增强细胞外基质的相互作用[12]；其还可利用自分泌和旁分泌的方式作用于成纤维细胞和单核细胞，促进细胞外基质及细胞因子的表达分泌，加快肾间质纤维化的进程。TGF-β1不仅抵抗炎性反应，使细胞数目增多，增强纤维化程度，还可抑制细胞分化。有研究指出CTGF可介导TGF-β1增加细胞外基质产生，加快纤维细胞数目增长，而TGF-β1在机体内发挥作用时对CTGF产生有极高的促进效应[13]。CTGF和TGF-β1在致纤维化方面有许多相似的生物学功能，除了诱导胶原蛋白在系膜细胞的表达外，还可增强正常大鼠肾成纤维细胞中整合素基因转录。过去在治疗纤维化疾病时，主要考虑从限制TGF-β1的活性入手，但不太符合实际。TGF-β1在体内的作用机制比较复杂，具有两面性，一面对机体有积极效应，另一面诱导纤维化增生。和TGF-β1作用不同，在机体正常生理状态下，CTGF为TGF-β1的下游效应因子，表达水平比较低，生物学作用不甚复杂，阻断CTGF的表达或抑制其活性，或许对治疗纤维化有重要的临床意义。HGF能够抑制纤维组织形成，其抗纤维化生物活性对多种器官发挥着强大的作用[14]，在体内可促进相关器官的上皮细胞和内皮细胞数目增多，是已知生物活性最广泛的生长因子之一。HGF在肾脏组织中含量较高，肾小管及其周围组织中，HGF分布于内皮细胞、间质细胞、巨噬细胞中；在肾小管区HGF主要在间质细胞、内皮细胞和巨噬细胞内表达，但是和其发生作用的受体的表达部位不同。HGF参与了肾间质纤维化发生、发展的全过程，具有营养作用，可以使肾脏细胞的分化形态和及其基因型保持一定的稳态。HGF可逆转TGF-β1对多种细胞的生长抑制和凋亡诱导作用，可以刺激基质的降解，减轻肾间质纤维化及肾小球硬化的程度，对肾功能的恢复有帮助[15]。

表1　各组大鼠肾组织中CTGF mRNA、

注：①与正常组比较，P<0.05；②与模型组比较，P<0.05；③与威草胶囊组比较，P<0.05；④与健脾补肾组比较，P<0.05。

尿酸性肾病的形成多由于先天禀赋不足，脏腑功能衰弱，感受风、寒、湿、热等邪气，或饮食不节，嗜食肥甘厚味，过度饮酒，使肺失宣降，脾失健运，肾失分清泌浊，气机升降失调，气血津液代谢失常，以致脾肾两虚、湿热内蕴、痰瘀湿浊互结。急性期多以湿热痰瘀蕴结为主，缓解期多以脾肾两虚为主[16]。笔者认为脾肾两虚是内湿产生之本，治疗上应立足于标本兼治。威草胶囊方中威灵仙能祛风湿、通络止痛为君；金钱草利水通淋、解毒消肿，生大黄攻积导滞、通腑泻浊排毒，白术健脾益气、燥湿，杜仲补肝肾、强筋骨，共为臣；草决明清肝通便、补肝养肾，山楂行气散瘀，益母草活血、利水消肿、清热解毒，萆薢利湿去浊、祛风除痹，何首乌补益精血、滋养肝肾，黄芪健脾补中益肾、利尿，枸杞滋补肝肾，陈皮理气健脾、燥湿化痰，茯苓利水消肿、渗湿、健脾共为佐使。诸药合用，共奏祛风除湿、活血通络、清热通腑泻浊、健脾补肾之效。现代药理研究结果显示，威灵仙可溶解尿酸[17]；草决明、何首乌、陈皮具有降脂作用；黄芪有提高机体免疫功能及抗氧化的作用[18]，可扩张外周血管，降低血管阻力，增加代谢产物排泄，可通过调节肾小球疾病蛋白质代谢紊乱，提高血浆白蛋白水平，降低尿蛋白量[19]，有利尿消肿的作用；益母草能改善肾功能，益母草碱有明显的利尿作用；山楂具有降脂、抗血小板聚集、抗氧化、利尿、增强免疫的作用；杜仲具有调节细胞免疫平衡的功能；茯苓能增强免疫功能；萆薢具有抑菌、抗炎作用；白术有利尿、抗凝、增进细胞免疫等作用；枸杞具有护肝、降血脂作用；大黄所含的大黄素对黄嘌呤氧化酶有较强的竞争抑制作用，可影响尿酸的形成，而且大黄有泻下和利尿作用，能帮助尿酸排泄，有利于改善肾功能，缓解慢性肾衰竭。

本研究结果表明，模型组CTGF mRNA表达水平明显高于正常组，HGF mRNA表达水平明显低于正常组，模型组大鼠肾组织病理切片可见肾小管间质纤维化。各给药组CTGF mRNA表达水平均明显低于模型组，HGF mRNA表达水平均明显高于模型组，各给药组大鼠肾组织病理切片可见肾间质纤维化程度减轻，威草胶囊组与别嘌呤醇组作用相当。健脾补肾组和祛湿活血组CTGF mRNA表达水平明显高于威草胶囊组，说明威草胶囊下调CTGF的表达作用强，即健脾补肾药与祛湿活血药合用对于降低大鼠肾组织CTGF mRNA表达有协同作用。HGF mRNA的表达水平健脾补肾组明显高于威草胶囊组，祛湿活血组明显低于威草胶囊组，说明健脾补肾药上调HGF的表达作用最强。祛湿活血组CTGF mRNA、HGF mRNA的表达水平均明显低于健脾补肾组，说明祛湿活血药下调CTGF的表达作用强于健脾补肾药，上调HGF表达作用弱于健脾补肾药。

综上所述，威草胶囊及其各组分健脾补肾药和祛湿活血药均可减轻肾间质纤维化程度，产生肾保护作用，其机制可能与下调CTGF在尿酸性肾病大鼠肾组织的表达，上调HGF的表达有关。其中，健脾补肾药与祛湿活血药合用对下调大鼠肾组织CTGF表达具有协同作用；健脾补肾药与祛湿活血药均有上调大鼠肾组织HGF表达的作用，而健脾补肾药上调大鼠肾组织HGF表达的作用强于祛湿活血药和威草胶囊。虽然单味药物具有多方面的药理学效应，但中药成分极为复杂，组合在一起后又并非诸药相加，而是多药协同与拮抗作用的综合效应。威草胶囊及其各组分的具体作用机制尚需进一步研究。

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Effect of recipe composition in Weichao Capsule on CTGF and HGF in renal tissue of rats with uric acid nephropathy

LUO Li, HU Jiacai, YANG Zhijie, REN Kaiming, WU Fan, SONG Enfeng, WU Qiu

(The People’s Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei, China)

Abstract:Objective It is to observe the effect of invigorating spleen and kidney medicine and dispelling dampness and promoting the circulation of blood medicine included in separated formula for Weicao capsule on the expressions of connective tissue growth factor(CTGF) and hepatocyte growth factor(HGF) in the renal tissues of uric acid nephropathy rats by separating formula, so as to investigate the specific mechanism of protecting renal function of different components of Weicao capsule recipe. Methods 60 specific pathogen free male wistar rats were randomly divided into six groups：normal control group, model group, allopurinol group, Weicao capsule group, invigorating spleen and kidney medicine group and dispelling dampness and promoting the circulation of blood medicine group. Uric acid nephropathy model was reproduced by using yeast and adenine. Then the rats was fed with normal diet. At last, every group was given corresponding processing. The normal control group was administered with distilled water(2 mL/d) by gavage. The allopurinol group was administered with adenine at a dose of 0.05 g/(kg·d) by gavage. The Weicao capsule group was given Weicao capsule suspension at a dose of 1.08 g/(kg·d) by gavage. The invigorating spleen and kidney medicine group was given invigorating spleen and kidney medicine suspension at a dose of 0.58 g/(kg·d) by gavage. The dispelling dampness and promoting the circulation of blood medicine group was given dispelling dampness and promoting the circulation of blood medicine suspension at a dose of 0.50 g/(kg·d) by gavage. The treatment was lasted for four weeks. Expressions of CTGFmRNA and HGFmRNA were assessed by real time fluorescent quantification RT-PCR. Results The expression of CTGFmRNA of model group were significantly raised and the expression of HGFmRNA was significantly reduced compared with normal control group(P<0.05). The expressions of every treated group were significantly reduced and the expression of HGFmRNA was significantly raised compared with model group (P<0.05). There was no significant difference between Weicao capsule group and allopurinol group(P>0.05). The expressions of CTGFmRNA of invigorating spleen and kidney medicine group and dispelling dampness and promoting the circulation of blood medicine group were significantly higher than that of Weicao capsule group. The expression of HGFmRNA of invigorating spleen and kidney medicine group was significantly higher and that of dispelling dampness and promoting the circulation of blood medicine group was lower(P<0.05). Compared with the expressions of CTGFmRNA and HGFmRNA of invigorating spleen and kidney medicine group, those of dispelling dampness and promoting the circulation of blood medicine group were significantly lower(P<0.05). Conclusion Weicao capsule and its different components could lighten the degree of renal interstitial fibrosis. The mechanism could be related to down-regulating the expression of CTGF and raising the expression of HGF in the kidney tissues of uric acid nephropathy rats. Besides, synergistic effect was found by using both invigorating spleen and kidney medicine and dispelling dampness and promoting the circulation of blood medicine at the same time in down-regulating the expression of CTGF. They could both up regulate the expression of HGF. But the function of up-regulating the expression of HGF was stronger than dispelling dampness and promoting the circulation of blood medicine and Weicao capsule.

Key words：uric acid nephropathy； Weicao capsule； invigorating spleen and kidney medicine； kidney medicine and dispelling dampness and promoting the circulation of blood medicine； CTGF； HGF

[收稿日期]2015-10-10

[中图分类号]R-332

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)07-0685-05

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.07.001

[作者简介]罗丽，女，硕士，住院医师，研究方向为中西医结合治疗肾病。[通信作者]胡家才，E-mail:hujiacai1965@163.com