李晓虹　蔡焯基　刘　敏　王　刚,4*

(1. 首都医科大学附属北京安定医院4区， 北京 100088； 2.首都医科大学附属北京安定医院抑郁症治疗中心，北京 100088；3.首都医科大学北京安定医院疾病资源库，北京 100088；4.国家精神心理疾病临床医学研究中心 北京脑重大疾病研究院抑郁症研究所，北京100088)



心境稳定剂单药或联合治疗对双相躁狂患者外周血单核细胞糖原合成酶激酶3活性的影响

李晓虹1*蔡焯基2刘敏3王刚2,4*

(1. 首都医科大学附属北京安定医院4区， 北京 100088； 2.首都医科大学附属北京安定医院抑郁症治疗中心，北京 100088；3.首都医科大学北京安定医院疾病资源库，北京 100088；4.国家精神心理疾病临床医学研究中心 北京脑重大疾病研究院抑郁症研究所，北京100088)

【摘要】目的 探讨不同心境稳定剂单药或联合非典型抗精神病药物治疗对双相躁狂患者外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3， GSK3)活性的影响。方法纳入双相I型躁狂发作患者36例，给予碳酸锂或丙戊酸钠联合非典型抗精神病药物8周。分别于基线、4周和8周末采集患者外周静脉血20 mL，应用免疫印迹法检测患者PBMCs的GSK3α和GSK3β丝氨酸磷酸化水平(pSer-GSK3α，pSer-GSK3β)以及总GSK3水平(total-GSK3α和total-GSK3β)。采用杨氏躁狂量表(Young Mania Ratings Scale，YMRS)和临床症状严重度量表(Clinical Global Impression-Scale,CGI-S)等评估症状变化。结果治疗8周，各组患者的YMRS、CGI-S等评分均明显降低(P<0.001)，与此同时，治疗后PBMCs的pSer-GSK3α、pSer-GSK3β较治疗前明显升高；不同心境稳定剂组间比较，pSer-GSK3β/total-GSK3β相对比值差异存在统计学意义(P=0.020)，锂盐组变化明显(P=0.024)；相关分析显示，pSer9-GSK3β/total-GSK3β比值与4周末YMRS减分绝对值呈负相关(r=-0.413，P=0.043)。剔除反复躁狂发作(≥3次)患者，这一趋势更加显著(r=-0.543，P=0.020)。其中锂盐组呈现了相似的变化(r=-0.432，P=0.083)，而丙戊酸钠组无。结论心境稳定剂单药或联合非典型抗精神病药物治疗可降低双相躁狂患者PBMCs的GSK3活性，碳酸锂单药或联合治疗相比丙戊酸钠，可以更显著降低双相躁狂患者的GSK3活性。

【关键词】双相障碍；躁狂发作；心境稳定剂；锂盐；丙戊酸盐；非典型抗精神病药；糖原合成酶激酶3

双相情感障碍是以躁狂(或轻躁狂)和抑郁的反复、交替发作为典型表现的一种重性精神疾病，人群终生患病率约为5.5%～7.8%。作为严重的精神卫生问题，双相情感障碍研究受到了国内外的广泛关注。基础研究和前临床研究[1-3]发现糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK3)，一种多功能的丝/苏氨酸蛋白激酶可能参与了双相情感障碍的发生发展过程。已有研究[4]显示，双相躁狂患者体内GSK3活性异常，锂盐合并奥氮平治疗可升高抑制性GSK3的丝氨酸磷酸化水平。除碳酸锂外，丙戊酸钠作为心境稳定剂，在临床上也广泛使用，此外，新型非典型抗精神病药物，除奥氮平外，如利培酮、喹硫平等也可用于急性躁狂发作的控制，上述药物的单药或联合治疗是否抑制双相躁狂发作患者体内GSK3丝氨酸磷酸化水平，目前尚未见临床研究报道。本研究采用转化医学研究方法，通过检测心境稳定剂治疗前后双相躁狂发作患者外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)的GSK3变化，探讨临床治疗中不同心境稳定剂单药或联合治疗对患者GSK3活性的影响。

1研究对象与方法

1.1研究对象

纳入2007年12月至2010年5月于首都医科大学附属北京安定医院住院，符合入组标准的双相I型躁狂发作患者，共36例。患者入组征得患者及监护人同意，并签署知情同意书，研究方案得到医院伦理委员会的批准。入组标准：年龄18～65岁；符合美国《精神疾病诊断与统计手册》第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder-Ⅳ, DSM-Ⅳ)[5]双相I型躁狂发作的诊断标准；杨氏躁狂量表(Young Mania Ratings Scale，YMRS)分≥20分；蒙哥马利抑郁量表评分(Montgomery and Asberg Depression Rating Scale, MADRS)≤10分；患者/监护人签署知情同意书。排除标准：入院前4周内未系统使用心境稳定剂、抗精神病药物或抗抑郁药物等药物治疗；入组前3个月内没有不稳定的躯体疾病。排除精神分裂症、抑郁症、焦虑障碍、严重的人格障碍，乙醇或其他物质滥用以及会影响到评估安全性或研究依从性的其他精神障碍。

1.2方法

1.2.1药物治疗

入组患者在研究8周内按照临床治疗需要接受一种心境稳定剂锂盐或丙戊酸盐单药或联合一种非典型抗精神病药物(利培酮、奥氮平或喹硫平)治疗。药物剂量范围：碳酸锂600～2 000 mg/d(0.4～1.2 mmol/L)，丙戊酸盐500～3 000 mg/d(50～125 μg/mL)，利培酮2～6 mg/d，奥氮平5～30 mg/d，喹硫平150～750 mg/d。

1.2.2临床量表评定

使用杨氏躁狂量表(YMRS)、蒙哥马利抑郁量表(MADRS)和汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD17)，临床症状严重度量表(Clinical Global Impression-Scale, CGI-S)评定症状变化。评估时间点为基线、治疗4周末、治疗8周末。YMRS减分率≥50%界定为有效。

1.2.3实验室检测

分别在入组基线、治疗4周末和8周末采集患者的外周静脉血(EDTA抗凝)约20 mL，用等量磷酸盐缓冲液(phosphate buffered saline, PBS)稀释后，缓慢加入Ficoll液(Ficoll-Paque premium，GE Healthcare公司，美国)(室温，2 000 r/min，20 min)分离白细胞层。PBS稀释，继续2次离心清洗细胞，得到细胞层后再予PBS稀释，高倍显微镜下细胞计数，计算PBMCs细胞总数。细胞裂解，按照每3×106个PBMCs加入100 μL细胞裂解液(10 mmol/L Tris-HCl, pH 7.4, 150 mmol/L NaCl, 1 mmol/L EDTA, 1 mmol/L EGTA, 0.5% (体积分数)NP-40, 10 μg/mL Leupeptin, 10μg/mL Aprotinin, 5μg/mL Pepstatin, 0.1 mmol/L β-glycerophosphate, 1 mmol/L phenylmethanesulfonyl fluoride, 1 mmol/L sodium vanadate,100nmol/L Okadaic Acid)[6]，摇床冰浴10 min后使用低温冰冻离心机(型号Biofuge Primo R， Heraeus公司，德国)离心(4℃，14 000 r/min，10 min)提取总蛋白[7]。采用Bradford法测定总蛋白浓度[6]，采用蛋白免疫印迹法[7]检测GSK3相关蛋白水平，包括pSer21-GSK3α、pSer9-GSK3β、total-GSK3α、total-GSK3β，内参为细胞骨架蛋白(β-tubulin)。按总蛋白浓度配制电泳上样，样品沸水中变性5 min，冷却备用。用10%(质量分数)聚丙烯酰胺分离胶，微量加样器取样品(pSer21-GSK3α、pSer9-GSK3β、total-GSK3α/total-GSK3β、β-tubulin分别为30、15、 15、10μg)加入SDS-PAGE泳道进行电泳，进行蛋白免疫印迹测定。ECL(型号PRN2106，GE Healthcare Amersham公司，美国)显色1 min，利用荧光自显影法，暗室曝光于胶片上[7]。使用UN-SCAN-IT gel 6.1软件分析蛋白灰度，选择β-tubulin作为内参蛋白，进行定量分析，采用比值(目的蛋白灰度值/β-tubulin灰度值×100%)，计算pSer21-GSK3α、pSer9-GSK3β、total-GSK3α和total-GSK3β的量。免疫印迹中使用的特异性抗体分别来自pSer21-GSK3α, pSer9-GSKβ (Cell Signaling Technology, Danvers, MA, 美国), total-GSK3α, total-GSK3β(Millipore, Billerica, MA, 美国)和β-tubulin (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, 美国)。

1.3统计学方法

2结果

2.1一般资料

本研究共纳入双相躁狂发作患者36例，其中碳酸锂单药或合并非典型抗精神病药物(Li组)27例，丙戊酸钠单药或合并非典型抗精神病药物(Val组)9例。平均治疗剂量和药物浓度： 碳酸锂(991±207)mg/d，血锂浓度(0.65±0.10)mmol/L；丙戊酸钠(981±190)mg/d，丙戊酸浓度(89.59±25.60)mmol/L。非典型抗精神病药物平均剂量：奥氮平(10.73±4.12)mg/d，喹硫平(212.50±72.17)mg/d；利培酮 (2.17±0.23)mg/d。36例患者均完成了为期4周的药物治疗，至治疗8周末，20例患者完成了为期8周的药物治疗。脱落16例，脱落原因：①失访14例；②超期访视1例；③后期更改治疗方案1例。入组患者一般人口学资料，详见表1。

2.2心境稳定剂单药或合并治疗后双相躁狂患者临床量表评分变化

经过8周治疗，心境稳定剂单药或合并治疗的患者临床量表评分较治疗前明显降低， 36例患者中33例治疗有效(YMRS减分率≥50%)，有效率达91.7%；治疗8周末，剩余患者中，95.5%治疗有效。组内比较，各组患者的YMRS、MADRS以及CGI-S评分较治疗前均明显降低(P<0.001)。Li组和Val组各时间点之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

2.3心境稳定剂治疗前后PBMCs的GSK3相关蛋白水平比较

心境稳定剂单药或联合治疗4～8周，患者体内pSer-GSK3α、pSer-GSK3β、total-GSK3α和pSer-GSK3β/total-GSK3β比值较治疗前明显升高，其中，pSer-GSK3β升高最为明显，差异有统计学意义(P=0.010)。pSer-GSK3α/total-GSK3β、total-GSK3α略有变化，total-GSK3β略有降低。详见表3。

表1　入组患者一般资料

a:One-way ANOVA; b:χ2test, c: rank sum analysis; d: median.

表2　心境稳定剂治疗前后患者临床量表评分变化

表3　躁狂患者治疗前后PBMCs的GSK3相关蛋白比较

a：Kruskal-Wallis test； PBMCs：peripheral blood mononuclear cells；GSK3：glycogen synthase kinase3.

Li组与Val组比较，采用治疗4周末(8周末)/基线值×100%的相对值，结果治疗4周末，两组间pSer-GSK3β/total-GSK3β相对比值差异存在统计学意义 (P=0.020),详见表4。其中，锂盐+奥氮平与丙戊酸钠+奥氮平亚组进行比较，两组间pSer-GSK3β/total-GSK3β相对比值(P=0.024)差异存在统计学意义。

2.4GSK3各相关蛋白与药物治疗后临床症状改善的相关分析

对基线躁狂患者外周血单核细胞GSK3各相关蛋白均值与心境稳定剂单药或联合治疗后临床症状改善(YMRS量表减分变化)的相关分析结果显示，基线pSer9-GSK3β/total-GSK3β比值与4周末YMRS减分绝对值呈负相关(r=-0.413，P=0.043)。剔除反复躁狂发作(≥3次)患者，这一趋势更加显著(r=-0.543，P=0.020)。进行亚组分析，Li组基线pSer9-GSK3β/total-GSK3β比值与4周末YMRS减分绝对值(r=-0.432，P=0.083)，结果呈负相关趋势，而Val组(r=-0.538，P=0.213)差异无统计学意义。

3讨论

双相情感障碍是一种严重威胁人类身心健康的重性精神疾病，近年来，有关双相情感障碍的病因学研究不断进展，GSK3作为一种多功能的丝/苏氨酸蛋白激酶，负责多条通路的信号传导和蛋白磷酸化。

表4　Li组与Val组治疗后PBMCs的GSK3相关蛋白比较

a: The number of cases before and after slash(/) represent sample number of cases at the end of 4 weeks and 8 weeks of treatment. PBMCs：peripheral blood mononuclear cells；GSK3：glycogen synthase kinase3.

GSK3在体内以活性状态存在，有两个亚型，GSK3α和GSK3β。当GSK-3 N-末端的丝氨酸(GSK3α的Ser21和GSK3β的Ser9)被磷酸化后，其活性受到抑制。大量的基础研究[8-9]证实，GSK3活性改变可干扰脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)的正常功能，而后者在神经可塑性、神经营养和神经生长等过程中发挥着重要的调控作用，而经典的心境稳定剂锂盐直接作用于GSK3，因此，有理由推测GSK3可能参与了双相情感障碍的发展过程[4,10-11]。

基础研究[6，12-13]显示，临床治疗双相情感障碍的药物，如锂盐、丙戊酸钠等均可改变GSK3β磷酸化水平，抑制GSK3β活性。锂盐通过直接和间接作用抑制异常升高的GSK3活性[6，14-15]。Chen等[16]的研究提示丙戊酸钠通过多种机制抑制GSK3，包括激活Wnt通路，升高GSK3磷酸化水平等。Grimes等[17]用GSK3β表达增多的SH-SY5Y细胞，给予丙戊酸钠处理，结果发现丙戊酸钠抑制了GSK3β活性。此外，Li等[18]使用非典型抗精神病药物奥氮平、利培酮、氯氮平、喹硫平和齐拉西酮，观察老鼠大脑皮质、海马、纹状体和小脑中的GSK3β变化，结果发现GSK3β的Ser9磷酸化水平显著升高。

笔者此前的研究[4]报道了未经治疗的双相躁狂患者PBMCs的pSer9-GSK3β/total-GSK3β比值低于健康人，total-GSK3α、total-GSK3β相对较高，提示双相情感障碍患者体内存在GSK3活性异常，碳酸锂合并奥氮平治疗可以升高GSK3β，降低GSK3活性。而不同心境稳定剂单药或联合治疗对双相躁狂患者体内GSK3活性的影响尚未见报道，为此，本研究检测了药物治疗前后双相躁狂患者体内的GSK3，比较了不同心境稳定剂单药或联合治疗对双相躁狂患者GSK3活性的影响。由于本研究纳入未经治疗的双相I型躁狂发作患者，急性期患者的躁狂症状较重，心境稳定剂单药治疗难以快速控制症状，患者采用了心境稳定剂联合一种非典型抗精神病药物治疗，结果显示，经过8周后的锂盐/丙戊酸钠单药或合并非典型抗精神病药物治疗，36例双相I型躁狂发作患者PBMCs的pSer21-GSK3α、pSer9-GSK3β较治疗前明显增高，抑制性磷酸化水平升高提示GSK3活性降低，这一结果支持基础实验的发现。不同心境稳定剂之间比较，治疗8周后，接受碳酸锂单药或合并治疗的患者PBMCs的pSer21-GSK3α、pSer9-GSK3β的量明显升高，丙戊酸钠组也呈现了相似的变化，两组比较差异无统计学意义。而total-GSK3α、total-GSK3β的变化，两者略有不同，碳酸锂治疗组的total-GSK3α、total-GSK3β略有升高，丙戊酸钠组在治疗4周末明显升高。此外，治疗8周，丙戊酸钠组pSer9-GSK3α/total-GSK3α的比值明显降低，低于治疗前，而锂盐组较治疗前升高，尽管total-GSK3α、total-GSK3β、pSer9-GSK3α/total-GSK3α的水平变化不直接代表GSK3活性变化，但是其差异可能反映了药物对GSK3不同的作用机制。最为重要的是，本研究中，碳酸锂单药或合并治疗4周后，患者PBMCs的pSer9-GSK3β/total-GSK3β比值升高，与丙戊酸钠单药或合并治疗相比，升高幅度明显，差异有统计学意义(P<0.05)，进行亚组分析发现，碳酸锂合并奥氮平治疗组与丙戊酸钠合并奥氮平组相比，也得到相似的结论，提示碳酸锂单药或合并非典型抗精神病药物对于GSK3活性的抑制性作用更强。而治疗8周末，上述差异消失。与丙戊酸钠相比，碳酸锂对双相患者PBMCs的GSK3的抑制性作用较强，临床起效时间早于丙戊酸钠。此外，笔者此前的研究发现基线患者躁狂症状越重，pSer9-GSK3β/total-GSK3β比值越低。本研究中的相关性分析结果提示，患者基线pSer9-GSK3β/total-GSK3β比值越低，治疗4周末的症状改善越明显。将多次躁狂发作的复杂样本剔除，分析躁狂发作次数较少，病程相对较短的早期患者，发现这一相关性在锂盐治疗组具有统计学意义，而丙戊酸钠组无。表明碳酸锂对于双相患者体内的GSK3活性影响显著，进一步支持了基础研究和前临床研究的结论。

尽管本研究初步发现了不同心境稳定剂治疗对于双相躁狂患者PBMCs的GSK3活性影响，但是由于本研究入组例数较少，特别是丙戊酸钠组仅有9例患者，此外，临床药物治疗种类较多，使结果存在很大的局限性。在今后的研究中，需要扩大样本量，增加单药治疗对照组，进一步验证不同心境稳定剂治疗对双相情感障碍患者PBMCs的GSK3活性影响是否存在上述差异。

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编辑陈瑞芳

Effect of treatment with different mood stabilizers on glycogen synthase kinase-3 activity in the peripheral blood mononuclear cells of patients with bipolar mania

Li Xiaohong1*, Cai Zhuoji2, Liu Min3, Wang Gang2,4*

(1.WardNo. 4ofBeijingAndingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100088,China；2.MoodDisordersCenter,BeijingAndingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100088,China; 3.DiseaseResourceLibraryCenter,BeijingAndingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100088,China; 4.NationalClinicalResearchCenterforMentalDisorders;CenterofDepression,BeijingInstituteforBrainDisorders,Beijing100088,China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the therapeutic effects of of different mood stabilizers single or combined atypical antipsychotics on glycogen synthase kinase 3 (GSK3) activity in the peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of patients with bipolar mania. MethodsThirty-six patients with bipolar I mania were enrolled for treatment with mood stabilizers single or combined atypical antipsychotics for eight weeks. Twenty mL of blood was collected from each patient by venipuncture at week 0, week 4 and week 8. The level of pSer21-GSK3α；pSer9-GSK3β, total GSK3α and GSK3β in PBMCs of patients were measured by Western blotting. Clinical symptoms were assessed with the Young mania ratings scale (YMRS) and other clinical rating scales at the same time. ResultsThe average scores of YMRS, and CGI-S significantly reduced at week 8 compared with those at week 0 (P<0.001); meanwhile, the level of pSer21-GSK3α and pSer9-GSK3β increased at week 8; Compared with valproate group, the relative ratio of pSer-GSK3β/total-GSK3β was higher than that of lithium group (P=0.020). There was a positive correlation between ratio of pSer9-GSK3β to toal-GSK3β at baseline and the average score of YMRS reduction from baseline to week 0 (P=0.043). Excluding patients with manic episodes more than 3 times, there was a significant trend of increase (P=0.020). The correlation was significant in lithium group. However, it did not appear in valproate group. ConclusionMood stabilizers single or combined atypical antipsychotics could decrease glycogen synthase kinase 3 (GSK3) activity in the peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of patients with bipolar mania. Compared with valproate treatment, lithium single or combined treatment could significantly reduce the activity of GSK3 of patients with bipolar mania.

【Key words】bipolar disorder; manic episode; mood stabilize; lithium; valproate；atypical antipsychotic; glycogen synthase kinase 3

(收稿日期：2016-01-20)

【中图分类号】R 749.05

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.010]

*Corresponding author， E-mail： lxhshy2002@163.com， gangwangdoc@gmail.com

基金项目：“十二五”国家科技支撑计划(2015BAI13B03),首都临床特色应用研究与成果推广(Z151100004015042),北京市科技计划项目(D12100005012003),北京市科技成果转化和产业化项目统筹基金(Z12110000611)。 This study was supported by The 12th Five-year National Science and Technology Support Program(Part II) (2015BAI13B00), Application Research of Capital Clinical Characteristic and Promotion of Achievements (Z151100004015042),Planned Science and Technology of Beijing (D12100005012003), Consolidated Foundation of Commercialization of Research findings and Industrialization Project of Beijing City (Z12110000611).

网络出版时间：2016-04-1221∶03网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2103.006.html

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