肾病综合征患者合并播散性奴卡菌感染的临床特征

2016-05-25郭锦洲许书添高二志刘志红李世军

肾脏病与透析肾移植杂志 2016年3期

郭锦洲许书添姜玲高二志刘志红李世军

郭锦洲许书添姜玲高二志刘志红李世军

目的：肾病综合征(NS)患者长期服激素、免疫抑制剂可出现免疫功能缺陷，易继发少见病原菌感染，分析并总结NS合并播散性奴卡菌病患者的临床表现、诊断、治疗及预后。方法：回顾性分析南京军区南京总医院肾脏科近年来收治的9例出现奴卡菌感染的NS患者，对其临床特征进行分析。结果：男性3例，女性6例，平均年龄33.6±9.8岁。9例患者均曾使用激素及免疫抑制剂，出现感染时服泼尼松剂量为34.4±12.6 mg/d。激素治疗至出现感染的中位时间为6月(2～51月)，其中6例感染发生在6个月内。8例患者出现发热，平均38.8 ℃±1.0℃。白细胞升高8例(8/9)，C反应蛋白升高8例(8/8)，降钙素原轻度升高1例(1/5)。4例(4/7)患者CD4+T淋巴细胞减低，其中3例<200个/μl。9例患者均有肺部感染，其中5例表现为孤立或散在的结节状或团块状密度增高影，病灶多贴近胸膜，部分形成空洞。其他部位受累包括皮肤7例、胸腔3例、肝周脓肿2例，颅脑、眼、肾上腺各1例。皮肤脓液及胸水培养阳性率均达到100%。星形、豚鼠、巴西奴卡菌各1例，余6例未能分型。7例患者在诱导治疗时使用复方新诺明(TMP-SMX)，其中2例联合、另有2例单用碳青霉烯类药物，治疗有效率100%。结论：NS患者长期服激素及免疫抑制剂，如出现全身多发脓肿，肺部感染影像学上表现为近胸膜的结节或团块状密度增高影，降钙素原不高，应考虑奴卡菌感染。确诊依赖于细菌学培养，早期诊断及合理用药是奴卡菌病治疗的关键。

肾病综合征奴卡菌病临床表现细胞免疫降钙素原

肾病综合征(NS)通常需使用激素及免疫抑制剂治疗，可导致免疫功能下降，机会性感染风险增加。奴卡菌病是由奴卡菌属引起的局限性或播散性、亚急性或慢性化脓性疾病，是免疫受损宿主机会性感染的主要原因之一。肺是其主要受累器官，可经血流播散至全身，脑组织常受累，其次为肾脏、心包、心肌、脾、肝及肾上腺。近年来，由于免疫抑制剂的广泛应用及对病原体检测技术的提高，有关奴卡菌病的报道逐渐增多[1-2]。

奴卡菌感染常见的危险因素包括肿瘤、器官移植、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、长期使用激素及免疫抑制剂等，其中激素治疗是奴卡菌感染的主要危险因素[3-4]。在器官移植受者中，大剂量激素、巨细胞病毒(CMV)感染史、CD4+T淋巴细胞计数减少是奴卡菌感染的危险因素[4]，而结缔组织病患者出现奴卡菌感染的危险因素包括大剂量激素、联合使用免疫抑制剂、既往肺部疾病、糖尿病[5]。

目前，国内尚无NS患者合并奴卡菌感染的文献报道。本研究回顾性分析我院近年来收治的9例患者，对其临床表现、诊断、治疗及预后进行分析。

对象和方法

研究对象选取2010年11月至2015年6月在南京军区南京总医院肾脏科住院的9例NS患者。入选标准：(1)起病时肾脏损害符合NS：大量蛋白尿(>3.5 g/24h)、低白蛋白血症(<30 g/L)；(2)本次出现累及≥2个器官的化脓性感染；(3)脓液、痰液等细菌学培养生长奴卡菌。

临床及实验室指标记录患者的性别、年龄、原发疾病、肾脏病程、激素及免疫抑制剂使用情况、肾脏及肾外受累器官、最高体温、细菌学培养结果。影像学资料包括胸部CT、腹部CT、头颅MRI。实验室指标包括糖化血红蛋白(HbA1c)、白细胞计数(WBC)、淋巴细胞比例、CD4+淋巴细胞计数、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、血清白蛋白(Alb)、血清肌酐(SCr)、血红蛋白(Hb)、免疫球蛋白G(IgG)。

统计学方法采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差(正态分布)和中位数及第25、75百分位数表示(偏态分布)。

结果

一般资料 9例患者中，男性3例，女性6例，平均33.6±9.8岁。4例患者合并糖尿病，其中1例(例7)基础有糖尿病，另3例在激素治疗后发现血糖升高，考虑类固醇性糖尿病。2例患者(例7、例9)血糖控制不佳(HbA1c>7%)(表1)。

肾脏病特征及治疗药物本组患者中，系统性红斑狼疮(SLE)3例(其中例2、例4肾穿刺活检分别为狼疮性肾炎Ⅳ型、Ⅴ+Ⅲ型)、特发性膜性肾病2例、微小病变肾病1例、IgA肾病(大量蛋白尿型)1例，3例患者未行肾穿刺活检(表1)。感染入院时9例患者Alb均偏低，平均26.7±5.0 g/L，其中6例Alb<30 g/L，提示NS仍未缓解。6例患者SCr正常，3例轻度升高，平均88.4±44.2 μmol/L。6例患者有轻-中度贫血，平均Hb 100±23 g/L。

本组患者肾脏疾病中位病程12个月，激素治疗至出现感染的中位时间为6个月，其中6例感染发生在6个月内。出现感染时服泼尼松的平均剂量为34.4±12.6 mg/d。9例患者同时使用其他免疫抑制剂，包括：他克莫司4例，环孢素A 3例，吗替麦考酚酯1例，吗替麦考酚酯+环磷酰胺1例(表1)。

奴卡菌病特征 8例患者出现发热，以中高热为主，平均38.8℃±1.0℃。炎症指标方面，WBC升高8例(8/9)，平均19 544±8 476/μl；CRP升高8例(8/8)，平均107.6±64.1 mg/L；PCT仅有1例轻度升高(1/5)。免疫功能方面，9例患者淋巴细胞比例均下降，其中5例低于10%。4例(4/7)患者CD4+T淋巴细胞减低，其中3例<200个/μl。2例(2/7)患者IgG水平明显下降(表2)。

表1 一般情况及用药史

SLE：系统性红斑狼疮；MN：膜性肾病；MCD：微小病变肾病；IgAN：IgA肾病；Aza：硫唑嘌呤； MMF：吗替麦考酚酯； CTX：环磷酰胺； LEF：来氟米特； CsA：环孢素A； FK506：他克莫司； TW：雷公藤多苷

表2 最高体温及感染入院时实验室检查

WBC：白细胞计数；CRP：C反应蛋白；PCT：降钙素原；Alb:血清白蛋白；SCr:血清肌酐；Hb:血红蛋白；IgG：免疫球蛋白G

9例患者均有肺部感染(图1)，伴胸痛(5例)、胸闷(2例)、呼吸困难(2例)、咳嗽(4例)、咳黄黏痰(1例)，脉氧均正常。肺外器官受累包括皮肤7例，胸腔3例，肝周2例，颅脑、眼、肾上腺各1例(表3、图2)。5例患者首发症状为多发皮下脓肿，另4例以胸痛、咳嗽等呼吸道症状起病，2～4周后出现发热。颅内脓肿者出现头痛，眼部受累出现视物模糊，胸腔大量积液者主诉胸痛、胸闷、呼吸困难，穿刺液提示脓胸。皮肤脓液及胸水培养阳性率均达到100%，6例患者在发热时抽血培养阴性(表3)。标本培养2～6d后鉴定出奴卡菌，其中星形、豚鼠、巴西奴卡菌各1例，余6例未能分型。

图1 肺奴卡菌病的影像学表现A：两肺条索状及片状密度增高影(例2)；B：右肺近胸膜处密度增高影(例6)；C：左上肺团块状高密度影，内见气泡影(例6)；D：右侧胸膜广泛不规则增厚，呈多发结节状、团块状软组织密度影，右肺萎陷，可见密度增高影(例5)

图2 奴卡菌感染肺外器官受累表现A：右侧锁骨下直径约5 cm包块(↑)；B：后背部直径2 cm浅表包块(↑)；C：肝右后叶旁可见大小约50 mm×44 mm类圆形低密度影，与右后腹壁分界欠清(↑)；D：左侧肾上腺可见大小约47 mm×31 mm类圆形团块影(↑)；E：双侧大小脑半球多发占位(↑)

表3 受累器官的治疗及预后

TMP-SMX：甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲噁唑(复方新诺明)

奴卡菌感染的治疗及预后 7例患者在诱导治疗时使用复方新诺明(TMP-SMX)，其中4例联合使用比阿培南或三代头孢菌素(疗程1～2周)，另2例患者单用比阿培南(疗程10～14d)。治疗有效率100%。病例5单用TMP-SMX治疗2周后再次出现咳嗽、咳痰，复查CT示肺部炎症加重、颅内多发脓肿(图2E)，予比阿培南、利奈唑胺治疗30d，后续小剂量TMP-SMX维持，随访1年病情稳定。

讨论

早在1962年加拿大曾报道1例NS患者，使用大剂量糖皮质激素后出现两肺弥漫性病变、右肺厚壁空洞形成，尸检提示肺部、心脏、肝脏、肾上腺等多器官奴卡菌感染[6]。奴卡菌广泛分布于土壤及腐物中，属革兰阳性放线菌，共有50多种菌株，对人类致病的主要是星形奴卡菌(84%～94%)，其次为巴西奴卡菌[4]。奴卡菌病多见于成年男性，且多数患者为农民，其劳作时易接触病原菌导致发病[7]。

奴卡菌感染常见于细胞免疫缺陷患者，仅15%的患者无基础病或免疫功能正常。本组患者有7例检测CD4+T淋巴细胞，4例出现减低，其中3例明显减低。病例2为SLE患者，在接受甲泼尼龙1.5g冲击治疗后查CD4+T淋巴细胞470个/μl，因狼疮仍活动，再次予甲泼尼龙1.0g冲击，并加用他克莫司、吗替麦考酚酯治疗，出现播散性奴卡菌感染，复查CD4+淋巴细胞降至286个/μl。此外，病例2～9出现感染时均在服他克莫司、环孢素A等神经钙蛋白抑制剂(CNI)，其中病例4和8均为近期改用CNI后出现感染，提示使用免疫抑制剂，尤其是CNI时，需要警惕机会性感染。

多数肺奴卡菌病表现为急性或亚急性，发热、咳嗽为最常见的临床表现，影像学上多表现为不规则结节(较大的结节易形成空洞)、肺实变、磨玻璃样影[8-10]，约50%的患者可合并胸腔积液。本研究9例患者均有肺部受累，其中病例2和7均为两肺弥漫性病变，呈条索状及片状密度增高影，病例5和8为单侧胸腔大量积液伴肺不张，余5例患者均表现为孤立或散在的结节状或团块状密度增高影，病灶多贴近胸膜，部分形成空洞或伴单侧胸腔包裹性积液。因此，对于免疫功能低下的NS患者，如出现中高度发热、咳嗽、咳痰，影像学提示肺内近胸膜的结节或团块影，尤其是合并空洞及单侧胸腔积液者，在经验性抗生素治疗无效时，应警惕奴卡菌感染的可能。值得注意的是，肝周、脾周、肾上腺等部位感染常无不适症状，因此建议常规行腹部CT检查，如出现头痛，应完善头颅CT或MRI。

PCT是降钙素的前体，在全身炎症反应，特别是细菌感染的情况下，内毒素和多种细胞因子可刺激PCT的分泌。PCT可用于鉴别细菌感染和病毒感染及其他非感染性因素[11]。在发热或脓毒症的重症患者中，PCT处于0.6～2.0 ng/ml、2～10 ng/ml、>10 ng/ml的水平时，分别预示全身炎症反应综合征、脓毒症、脓毒性休克[11]。在本研究中，多数患者临床符合脓毒症表现，但5例检测PCT的患者中仅1例轻度升高，提示PCT有助于鉴别奴卡菌与其他化脓性细菌感染。目前国内外有关奴卡菌感染的报道中罕见PCT数据。来自印度的一篇个案报道中，一例32岁男性患者，出现高热、咳嗽、咳黄脓痰、左侧胸痛、呼吸困难、脉氧下降，胸部CT提示左上肺空洞、下肺不张伴胸腔积液，临床符合全身炎症反应综合征，但查PCT仅轻度升高(2 ng/ml)[12]。在另一篇同样来自印度的病例报道中[8]，6例免疫缺陷宿主出现奴卡菌感染，3例检测PCT>10 ng/ml，在确诊后选用敏感抗生素治疗，仍有2例在入院20多天后死亡，但这2例患者并非死于奴卡菌感染(作者未解释具体死因)，不排除合并其他感染导致PCT升高并死亡。

奴卡菌病的确诊依赖于病原学培养。奴卡菌生长速度偏慢，常被其他快速生长的细菌抑制。菌落一般于2～6d内开始出现，但也有6周后才培养出菌落的文献报道[8]。本组患者培养时间为2～6d，其中皮肤脓液(7/7)、胸水(3/3)、肺穿刺(1/1)、肝周脓肿穿刺(1/1)培养阳性率均为100%，而痰培养(1/4)阳性率为25%，血培养(0/6)、纤支镜刷检(0/1)均阴性。提示在临床工作中要注重病原学检查，尤其是全身播散性化脓性感染、经验性抗生素治疗无效时，需采取多种体液及分泌物培养，同时在临床怀疑奴卡菌感染时应延长标本培养时间，以提高诊断正确率和成功率。

磺胺类药物是奴卡菌病治疗的首选，但近年来磺胺类药物的耐药率有增加趋势，且药敏试验常显示有效，但实际疗效却较差[13]。阿米卡星和利奈唑胺的敏感性可达100%[14]，且研究证实，阿米卡星及亚胺培南的临床疗效优于复方新诺明，不管是何种奴卡菌[15]。因此，近年来有学者提出，阿米卡星可替代磺胺成为奴卡菌感染的首选[7]。目前多主张联合用药，尤其是病情危重及免疫功能抑制状态的患者，建议早期使用强效抗生素。对于血行性脓肿，第43版《热病》推荐的首选方案为TMP-SMX+亚胺培南(多器官受累者还加用阿米卡星)，备选方案为利奈唑胺+美罗培南。利奈唑胺可有效穿透血脑屏障，推荐用于中枢神经系统感染。本组患者基础治疗有4例使用比阿培南，2例使用三代头孢菌素，治疗效果均较佳。病例5单用TMP-SMX治疗后病情复发并出现颅内多发脓肿，给予比阿培南、利奈唑胺治疗后病情仍能有效控制。

综上所述，NS患者长期服激素及免疫抑制剂，如出现全身多发脓肿，肺部感染影像学上表现为近胸膜的结节或团块状密度增高影，PCT不高，应考虑奴卡菌感染。确诊依赖于细菌学培养，早期诊断及合理用药是奴卡菌病治疗的关键。

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(本文编辑律舟凡心)

Clinical characteristics of isseminated nocardiosis in patients with nephrotic syndrome

GUOJinzhou,XUShutian,JIANGLing,GAOErzhi,LIUZhihong,LIShijun

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016,China

LIShijun(E-mail:lisj8855@163.com)

Objective：To evaluate the clinical manifestations, diagnosis, treatment and outcome of disseminated nocardiosis in nephrotic syndrome patients. Methodology：Nine cases of culture-proven disseminated nocardial infections diagnosed in recent years were reviewed retrospectively. Their clinical manifestations, treatment and outcomes were analyzed. Results：There were three males and six females with the mean age of 33.6±9.8 years. At the onset of Nocardia infection, the mean prednisolone dose was 34.4±12.6 mg/d. The median time to develop Nocardia infection after the usage of glucocorticoid was 6 months, and 6 patients within 6 months. 8 patients had fever with the mean body temperature of 38.8 ℃±1.0 ℃. White blood cell counts and C-reactive protein in peripheral blood were elevated. Procalcitonin level was slightly increased in one out of the 5 patients who had detected. 4 out of 7 patients had low CD4+T-cell counts, 3 lower than 200 cells per μl. All patients had pulmonary Nocardiosis. Radiologic findings of 5 cases were characterized by isolated or scattered nodules and mass, usually close to the pleura, and cavitation could be found. All them also had disseminated diseases including subcutaneous abscess in 7cases, thoracic cavity in 3, liver in 2, brain in one, ocular in one, and adrenal gland in one case.The positive rate of culture in samples of subcutaneous abscess and pleural fluid reached to 100%. 3 species of Nocardia were indentified: Nocardia otitidiscaviarum (n=1), Nocardia asteroids (n=1), Nocardia brasiliensis (n=1), and the other 6 isolates were not determined. 7 patients were treated with oral TMP-SMX, including 2 patients combining with carbapenem antibiotics, as an induction therapy, and the other 2 patients received carbapenem monotherapy. The long-term prognosis was good, with a treatment success rate of 100%. Conclusion：NS patients often receive long-term treatment with glucocorticoid and immunosuppressants, when one suffers with systemic multiple abscess, and lung image is characterized by isolated or scattered nodules and mass, usually close to the pleura, but procalcitonin level is within normal limits or just slightly increased, nocardial infection should be considered. The diagnosis relies on the microbiologic culture. Early diagnosis and specific treatment may have a positive effect on the outcome.

nephrotic syndrome nocardiosis clinical manifestations cell-mediated immunity procalcitonin

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.03.008

国家自然科学基金(81270799),国家科技支撑计划课题(2013BAI09B04，2015BAI12B05)

南京军区南京总医院肾脏科国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所(南京，210016)

李世军(E-mail:lisj8855@163.com)

2015-11-24