□ 李香菊

病理解读：胰腺癌
—— 小世界大乾坤系列之（二十）

□ 李香菊

胰腺癌因其症状隐匿难以发现、扩散快、预后差而被称为“癌中之王”，常常令人闻之色变。我们所熟知的香港艺人沈殿霞就是因此病而辞世。本期我们就来了解一下胰腺癌病理。

了解病理之前，我们先来看一下胰腺的位置和组织学。胰腺位于上腹部、胃的后方，紧贴脊柱，少数情况下可以异位到十二指肠、胃和空肠等处。胰腺分为头、体、尾三部分，头部被十二指肠包绕（图1）。从组织学来讲，胰腺是由外分泌部（分泌胰液的腺泡及其输送导管）和内分泌部（胰岛）组成的，通常所说的胰腺癌是指外分泌部发生的上皮源性恶性肿瘤。外分泌部是由以小叶为单位的腺泡和逐级增大的导管组成的，导管汇合于主胰管和副胰管，分别开口于十二指肠，主胰管开口于十二指肠处称为Vater乳头。

图1 胰腺示意图

下面来说一下胰腺癌病理。胰腺癌病理类型绝大部分为导管腺癌，占胰腺癌的80%～90%，其中10%的病例有家族倾向。此病多见于老年人，部分病例发生年龄低于40岁，男性多于女性。约2/3病例位于胰头部，可因压迫肝外胆管系统导致黄疸，并伴疼痛；1/3位于胰腺体尾部，症状极为隐秘，诊断时常已有转移。约有20%的胰腺癌病例有多个病灶。肉眼观肿物边界不清，质硬，切面灰黄色。胰腺导管腺癌根据分化程度可分为高分化、中分化和低分化导管腺癌。①高分化导管腺癌由分化好的导管样结构组成，上皮为高柱状、嗜酸性或黏液样上皮，有时与良性增生的导管很难鉴别，此时要注意腺体外特有的环绕腺体的纤维间质，并出现细胞核多形、极性丧失等特点。②低分化导管腺癌仅见少数不规则的腺腔样结构，大部分为实性癌巢；细胞异型性明显，形态变化大。③中分化导管腺癌介于前述两种形态之间。此外还有一些形态比较特殊的胰腺导管腺癌，如泡沫腺体癌，属于高分化腺癌，胞浆很丰富；大导管型癌，腺体扩张呈微囊状；实性巢状型癌，肿瘤呈实性巢状排列，看不到明显腺体；透明细胞癌，肿瘤细胞胞浆透明。免疫组化结果显示癌细胞黏蛋白、角蛋白7、8、18、19阳性，大多数EMA、CEA、CA19-9也阳性，还有DU-PAN-2、Ypan-1等抗体也常呈阳性，但目前尚无高度特异的标志物。分子遗传学发现有1、3、6、8和17号染色体短臂基因结构的重排，多数病例有KRAS基因突变、P16/CDKN2A失活、TP53基因突变、DPC4失活等遗传学改变，但没有特异性。胰腺导管癌预后差，5年生存率仅为4%或更低，90%患者一年内死亡。

其他类型的胰腺癌种类多样，但仅占胰腺癌的10%～20%。主要包括：①未分化癌：此型分化很差，又可分为梭形细胞型、分化不良性巨细胞癌、癌肉瘤和破骨细胞样巨细胞癌。梭形细胞癌也称为肉瘤样癌，主要由梭形细胞构成。分化不良性巨细胞癌形态多样，由奇形怪状的单核细胞和多核瘤巨细胞构成，排列呈实性巢状或肉瘤样。癌肉瘤则含有癌和肉瘤两种恶性成分。破骨细胞样巨细胞癌组织中散在大小不一的破骨细胞样巨细胞。未分化癌预后极差，绝大多数患者一年内死亡。②胶样癌：切面呈胶冻状，与小世界大乾坤系列之十二期所述胃的胶样癌类似。显微镜下在大量黏液间质背景中可见到条索状、小管状、筛状排列或单个存在的癌细胞。胶样癌预后好于导管腺癌和未分化癌，5年生存率可达55%。③髓样癌：与小世界大乾坤系列之十九期乳腺髓样癌类似，胰腺中少见。④鳞癌和腺鳞癌：多位于胰尾部，预后与胰腺导管腺癌类似或更差。⑤小细胞癌：形态与肺小细胞癌相似，由一致的小细胞构成，胞浆少，核分裂较多。诊断此病应该排除肺小细胞癌转移。⑥腺泡细胞癌：很少见，仅占胰腺癌的1%～2%，老年男性多见。症状隐匿，发现时肿瘤通常较大，分界清楚，有包膜，切面实性，可有坏死和囊性变。腺泡细胞呈巢片状分布，肿瘤细胞密集，间质很少或没有间质，可见腺泡或腺腔样结构，胞浆中等到丰富，顶端胞浆内可见嗜酸性颗粒，细胞核呈圆形或卵圆形，有单个明显的核仁。免疫组化显示有胰蛋白酶、脂肪酶、糜蛋白酶阳性。但没有导管腺癌中常见的KRAS基因突变、P16/CDKN2A失活、TP53基因突变、DPC4失活等改变。腺泡细胞癌易早期转移，预后差。⑦胰母细胞瘤：主要见于儿童，尤其是10岁以下者。多累及胰头和胰体，肿瘤分界清，质软。组织学上以腺泡分化为主，有不同程度的导管和内分泌分化，有鳞状小体形成。肿瘤细胞密集，排列呈巢状、条索状、管状或腺泡状，细胞呈多角形，较一致。发生在儿童如无转移预后好，成人或已有转移的病例预后差。⑧浆液性囊腺癌和黏液性囊腺癌：肿瘤可以很大，切面可见囊腔。囊壁内衬单立方形浆液性上皮或高柱状黏液性上皮，细胞明显异型，核增大，极性消失。可有乳头形成。⑨导管内乳头状黏液癌和导管内嗜酸性乳头状癌：主要发生于主胰管及其主要分支内，前者被覆黏液柱状上皮，后者被覆嗜酸性上皮，预后好。此外还有黏液表皮样癌、印戒细胞癌、纤毛细胞腺癌等类型，比较罕见。

通过以上阐述，我们知道除胶样癌、未转移的儿童胰母细胞瘤、导管内乳头状黏液癌和导管内嗜酸性乳头状癌等类型的胰腺癌预后较好外，其他类型预后均很差，但很遗憾目前尚没有有效的预防措施。我们可以采用一些如超声、CT、MRI等检查争取早期发现胰腺肿物，并可监测血清中肿瘤相关抗原Ypan-1、CA19-9等指标的水平。如以上检测发现异常，应及时就诊进行进一步检查。需要提出的是，在胰腺病理诊断中细胞病理学有极其重要的作用——可以在经内镜逆行胆管造影（ERCP）取到的样本或十二指肠分泌物中检出胰腺脱落细胞的异常，还可以通过B超或CT等影像学引导下经皮穿刺、术中穿刺或经胃镜B超引导下穿刺等方法直接吸取病变细胞进行诊断（图2）。此外，因为胰腺癌有10%具有遗传倾向，当具有以下5种综合征——伴有BRCA2突变的家族性乳腺癌、伴有P16基因突变的家族性非典型多发性痣黑色素瘤综合征、伴有STK11/ LKB1基因突变的Peutz-Jeghers综合征、伴有一种DNA错配修复基因突变的遗传性非息肉性结肠癌及伴有阴离子胰蛋白酶原基因突变的遗传性胰腺炎时，应尽早进行胰腺检查并长期监测。

图2胰腺 (经胃镜B超引导下穿刺) 细胞涂片中腺癌细胞