刘玉山 齐曦明 杨柳 孙静 刘彬彬 郑涛 董艳超 刘兰祥

·论著·

重复经颅磁刺激在抑郁症急性期的疗效特点观察

刘玉山 齐曦明 杨柳 孙静 刘彬彬 郑涛 董艳超 刘兰祥

目的 探讨重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)治疗对单相抑郁症急性期患者的疗效及特点。方法 回顾性分析119例单相抑郁症患者的治疗资料，比较单纯服药患者与附加左侧背外侧前额叶区高频rTMS治疗的患者经治后抑郁自评量表(SDS)评分的差别、两种治疗方式减分率的差别及与减分率相关的因素。结果 单纯用药与结合rTMS均能降低SDS评分，但附加rTMS治疗组SDS减分率较单纯服药组显著增加(P<0.01)。单纯服药组SDS减分率与年龄呈负相关(r=-0.386,P<0.05)，而rTMS治疗组SDS减分率与年龄无关(P>0.05)，而与SDS初始评分呈正相关(r=0.43,P<0.05)。在急性期，两种治疗方法与治疗时程无关(P>0.05)。结论 附加rTMS治疗较单纯服药治疗可显著提高单相抑郁症患者的治疗效果。rTMS治疗具有起效快，安全等特点，尤其适用于年龄较大且对药物不敏感的患者。

单相抑郁症； 重复经颅磁刺激；抑郁自评量表

抑郁症是常见的精神疾病，是一种以情感低落、思维迟缓、兴趣减退和语言动作减少为主要症状的心境障碍。随着经济社会的发展及生活节奏的加快，人们承受的各种压力不断增加导致情感性精神障碍的发生率呈上升势头，抑郁症的发病率亦逐年增高，世界卫生组织的报告指出，抑郁症是因疾病和残疾所造成的生命损失中主要的疾病之一。预计到2020年，抑郁症将成为全球第二大致残疾病。Phillips等[1]2009年流行病学调查显示，中国的抑郁症患病率为6.1%，根此推算，中国的抑郁症患者业已达到9 000万，成为我国亟待解决的医疗问题。目前，传统的抑郁症治疗方法主要为药物治疗(再摄收抑制剂)，虽然不断有新的抗抑郁药应用于临床，且仍有约20%的抑郁症患者最终转变为更为棘手的难治性抑郁症[2]。此外，心理治疗和无抽搐电休克(MECT)、重复经颅磁刺激治疗(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)等物理治疗方法也应用于抑制症的治疗。心理治疗始于由外因造成的轻度抑郁症，但它需要由专业训练的心理治疗师治疗，治疗时间较长，起效较慢。MECT治疗则适用于症状严重及难治性抑郁症患者。rTMS是20世纪90年代初应用于精神科临床研究的物理治疗方法，其基本原理是磁场穿过皮肤、软组织和颅骨,在大脑神经中产生电流和引起神经元的去极化，从而产生生理效应。Barker等[3]于1985年首次创立的这种无创伤的皮质刺激方法， 1993年该方法首次成功运用于抑郁症的治疗[4]，后经国内外大量临床研究证实了其安全性和有效性，美国FDA于2008年正式批准TMS用于临床治疗，推荐最长疗程为6周的急性期治疗。目前，重复经颅磁刺激技术以其无痛、无创的特点被广泛应用于神经精神科领域。我院心理科自2012年起开展rTMS临床治疗抑郁症，效果显著，现成为多数患者的治疗选择，亦积累了一定的rTMS临床应用经验。鉴于药物治疗时抑郁症治疗的主流，我们比较了伴rTMS理疗的药物治疗与单纯药物治疗的疗效及特点，试图分析增加rTMS理疗对抗抑郁药治疗的促进作用及疗效特点，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 119例单相抑郁症患者均为2013年1～9月连续来秦皇岛市第一医院心理科的治疗者。其中采取单纯服药治疗方式的抑郁症患者28例(对照组)及服药伴rTMS治疗的抑郁症患者91例(rTMS治疗组)。对照组男10例，女18例；平均年龄(40.96±10.87)岁；SDS平均(70.44±5.93)分；平均治疗时程(29±5)d。rTMS治疗组男31例，女60例；平均年龄(38.74±10．6)岁;SDS平均(69.98±9.94)分;平均治疗时程(27±6)d。2组患者在性别比、年龄、起始评分和治疗时程方面，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选择及排除标准 所有患者符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版中关于抑郁发作诊断标准。入组标准：(1)年龄20～60岁；(2)SDS抑郁量表(SDS)总分≥53分；(3)在就诊前4周内未服用过抗抑郁药、未行过电休克治疗。排除标准：(1)伴有其他心理障碍；(2)伴有脑器质性疾病；(3)合并有精神活性物质、药物依赖等其他精神疾患；(4)有癫痫病史；(5)安置心脏起搏器或颅内遗有金属物品者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法：符合入组标准的患者均服用文拉法辛缓释片起始剂量75 mg/d，根据治疗需要，在3周内加到稳定剂量150～300 mg/d。治疗期间无合并使用其他对认知功能有显著影响的药物，如抗精神病药、抗组胺药等。有睡眠障碍患者，酌情使用了阿普唑仑片(0.4～0.8 mg)；附加rTMS治疗为患者自主选择，rTMS治疗组于就诊第2天行第1次治疗，每次20 min，每周5次，连续治疗4～6周。采用YRD CCY I型经颅磁刺激仪(武汉依瑞德)，使用“8”字形线圈。治疗部位为左侧背外侧前额叶，线圈放置与颅骨平行，刺激强度为80%运动阈值，刺激频率为10 Hz，每串刺激5 s，间歇35 s，总刺激数为1 500次。

1.3.2 心理测量：所有患者于治疗前及急性期治疗后由本院心理测查室专业人员协助完成。心理测量工具为Zung(1968)编制的抑郁自评量表(SDS)[5]。

2 结果

2.1 2组治疗前后SDS评分比较 2组治疗前SDS评分比较差异统计学意义(P>0.05)；2组治疗后SDS评分均较治疗前降低(P<0.01)。见表1。

表1 2组治疗前后SDS评分比较 分,±s

2.2 2组治疗前后SDS减分率比较 rTMS治疗组SDS减分率显著高于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组治疗前后SDS减分率比较

组别SDS减分率对照组(n=28)6.7±7.6rTMS治疗组(n=91)20.4±10.1 P值0.01

2.3 2种治疗方式SDS减分率的影响因素 Pearson相关性检验分析结果显示：对照组减分率与年龄呈负相关(P<0.05)；rTMS治疗组SDS减分率与年龄无关(P>0.05)；对照组SDS减分率与初始评分无关(P> 0.05)；rTMS治疗组SDS减分率与初始评分呈正相关(P<0.01)；对照组和rTMS治疗组在急性期治疗阶段均与治疗时程无关(P> 0.05)。见表3。

表3 2种治疗方式SDS减分率的影响相关性

3 讨论

虽rTMS应用于抑郁症治疗不久，其安全性、有效性已得到广泛证实。但是rTMS改善抑郁的确切机制目前尚不清楚，治疗参数优化尚在探索中，其作用影响因素亦在探索过程中。本研究通过比较分析单纯药物治疗与药物治疗加rTMS治疗，试图分析rTMS对抑郁症的急性期治疗效果及其影响因素。

目前，rTMS治疗抑郁症所采用的频率尚在探讨之中。因为，不同频率的rTMS作用于大脑皮层，产生的神经生理效应不同，一般认为，高频rTMS可以增加大脑皮层兴奋性，低频rTMS可以降低大脑皮层兴奋性。目前对于rTMS治疗抑郁症的研究绝大多数是应用高频rTMS刺激左侧DLPFC来治疗并且取得了确切的疗效[6]，在临床实践中该刺激方式亦得到了广泛应用，高频rTMS于2008年被美国食品药品管理局批准用于难治性抑郁症的治疗。因此，本研究纳入的抑郁症患者接受的是高频rTMS治疗。但有研究显示，低频刺激右侧DLPFC也有明显疗效，并可抑制焦虑发作，且而具有不良反应少的优点，但其疗效有待进一步证实[7]。

目前，抑郁症临床治疗研究主要应用汉密顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)进行疗效评估。该由Hamilton于1960年编制，具有很好的信度和效度，能较敏感地反映抑郁症状的变化，被认为是治疗学研究的最佳评定工具之一，但本量表对于抑郁症与焦虑症，却不能较好地进行鉴别，因为两者的分数都增高。本研究应用SDS进行疗效评估，该量表是由Zung于1965年编制而成，能迅速、全面、准确地反映受试者抑郁状态的有关症状及其严重程度和变化，能相当直观地反映抑郁患者的主观感受，在住院患者中测量的效度肯定，相较于他评量表，自评量表信息反映更为客观，有利于疗效评估。

本研究结果显示单纯用药与结合rTMS均能降低SDS评分而缓解抑郁症症状，且伴rTMS组SDS减分率明显增大，表明附加RTMS治疗较单纯服药治疗可显著提高抑郁症疗效。但有研究认为，附加rTMS治疗，并不能明显提高抗抑郁效果，但可提高睡眠质量。邓娟等[8]研究显示，重复经颅磁刺激合用抗抑郁药物艾司西酞普兰治疗抑郁症，获得了较好的疗效，但与单用抗抑郁药物(艾司西酞普兰)疗效相似。然而合用经颅磁刺激后，患者主观睡眠质量改善明显，评分降低明显，与对照组比较差异有统计学意义，说明经颅磁刺激对抑郁症患者主观睡眠质量改善更明显。

研究报道年龄因素影响抗抑郁药物的疗效，rTMS疗效亦受年龄因素影响[6]。rTMS治疗抑郁症的作用可能与其通过调节皮质兴奋性、影响突触可塑性、改善神经递质、激素的释放、分泌及脑的血液灌流有关[9]。最近，有研究发现磁感应蛋白[10]，提示rTMS也可能通过调节磁感应蛋白功能达到治疗抑郁症的作用。但是，随衰老程度增加，以上神经内分泌、血液循环及相关蛋白分子这些rTMS的效应靶点出现器质性退化，rTMS的治疗作用必将受到影响。本研究入组患者为年龄为20～60岁，分析结果显示，而单纯服药组治疗后减分率与年龄有显著的相关性，即药物治疗在这个年龄段的治疗作用受年龄因素影响；而药物合并rTMS治疗的疗效却与年龄无相关性，由于没有设rTMS治疗单独治疗组，我们尚不能确定在该年龄范围内，rTMS的疗效是否与年龄相关，进而明确药物合并rTMS治疗的疗效与年龄无相关性的原因。Pallanti等[11]研究报道单纯的rTMS在<60岁的抑郁症的治疗中效果作用明显而>60岁则与汉密尔顿减分率成反比，提示rTMS的疗效亦受年龄影响，至少是在60岁以上的年龄。而国内庞继松[12]研究显示度洛西汀合并重复经颅磁刺激对老年抑郁症具有明显的治疗作用提示，即是抗抑郁药物和rTMS的疗效均受到年龄因素的影响，但是两者组合可减少年龄的影响，提高治疗效率，两者具有组合作用。目前，将两者结合的治疗方式逐渐成为治疗的主流。

本研究分析结果显示，在为期2～5周的疗程内，单纯药物治疗和药物合并rTMS治疗的减分率与疗程之间无相关性。虽然未达到统计学显著性，但是单纯药物治疗较药物合并rTMS治疗的减分率与疗程的相关系数大(0.202 vs 0.038)，提示单纯药物治疗受疗程影响较大，而药物合并rTMS治疗减分率几乎不受疗程影响，起效快，至少在2周左右即达治疗效果与5周的治疗效果无差别。但疗效的持续性尚需进一步研究。国内学者王晓明等[13]报道，抑郁症患者在rTMS作用24 h后汉密尔顿评分即下降，可见rTMS产生疗效之快。而王卓等[14]研究分别于治疗前和治疗2、4、6周采用HAMD评定疗效，显示患者在rTMS治疗2周HAMD评分较治疗前降低，而在随后的另外2周治疗中HAMD评分继续降低，说明随着时间延长疗效更加明显，因而提出要想获得明显的临床疗效，至少要维持4周的rTMS治疗。也说明治疗天数与疗效之间存在关联这与本研究结果存在差别，考虑到本研究采用的评分标准与以上研究的的不同，SDS是自评量表，反应的是患者的主观感受，而以上研究应用的的是HAMD评分，是以医生角度对患者进行评估，提示rTMS治疗能较好地改善患者的主观感受。

同时，本研究另一结果表明：rTMS治疗的减分率与最初评分呈正相关，提示rTMS的减分率效果与患者抑郁状态相关，对初诊评分较低的患者，在相近的疗程内减分率不明显，而对初诊评分较高的患者，在相近的疗程内减分率则比较明显，似乎从另一个角度亦印证了rTMS的作用效果与疗程无关，而与患者初诊时抑郁状态相关，提示，rTMS的作用似乎是通过促使脑功能恢复正常生理状态而实现，不存在过量则走向反方向的危险，故临床应用具有良好的安全性。进一步需要明确rTMS治疗产生稳定疗效的最短疗程以及中长期rTMS刺激对脑功能有何影响。

1 Phillips MR, Zhang J,Shi Q, et al.Prevalence, treatment, and associated disability of mental disorders in four provinces in China during 2001-05: an epidemiological survey. Lancet,2009,373:2041-2053.

2 王丽娜,潘飞,李玉凤. 低频重复经颅磁刺激对难治性抑郁症的疗效及认知功能的影响.中国康复医学杂志,2013,28:544-548．

3 Barker AT,Jalinous R,Freeston IL.Noninvasive magnetic stimulation of the human motor cortex. Lancet,1985,1:1106-1107.

4 Hflich G,Kasper S,Hufnagel A,et al.Application of transcranial magnetic stimulation in treatment of drug-resistant major depression-a report of two cases. Hum Psychopharmacol,1993,8:361-365.

5 张作记主编.行为医学量表手册.第1版.北京:中华医学电子音像出版社,2005.223-224．

6 Schutter DJ.Antidepressant efficacy of high-frequency transcranial magnetic stimulation over the left dorsolateral prefrontal cortex in double-blind sham-controlled designs：a meta-analysis EJ. Psychol Med,2009,39:65-75．

7 蒲廷,靳雨,吴敬波,等.重复经颅磁刺激治疗抑郁症的刺激参数的研究进展. 四川生理科学杂志,2015,37:34-37.

8 邓娟,刘联琦,侯彩兰,等.重复经颅磁刺激对抑郁症的疗效及主观睡眠质量的影响.临床医学工,2014,21:809-811.

9 陈勇胜.经颅磁刺激对脑功能影响研究进展.癫痫与神经电生理学杂志，2013,22:53-56.

10 Qin S,Yin H,Yang C,et al.A magnetic protein biocompass.Nat Mater,2015,41:1231-1237.

11 Pallanti S,Cantisani A,Grassi G, et al.rTMS age-dependent response in treatment-resistant depressed subjects: a mini-review. CNS Spectr,2012,17:24-30.

12 庞继松.度洛西汀合并重复经颅磁刺激治疗老年抑郁症的对照研究.四川精神卫生,2013,16:118-119.

13 王晓明,杨德本,谢建平,等．重复经颅磁刺激治疗抑郁症的初步探讨．中华物理医学与康复杂志,2004,26:428-429．

14 王卓,王化宁,陈云春．高频重复经颅磁刺激联合文拉法辛治疗抑郁症的早期疗效.临床精神医学杂志,2012,22:188-189．

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.08.009

项目来源：河北省科学技术研究与发展计划(第六批)(编号：12966119D)

066000 河北省秦皇岛市第一医院心理科(刘玉山、杨柳、孙静)，中心实验室(齐曦明)，功能科(刘彬彬)，核磁科(郑涛、董艳超、刘兰祥)

刘兰祥，066000 河北省秦皇岛市第一医院核磁科；

Email:liulanxiang66@sina.com

R 749.42

A

1002-7386(2016)08-1152-03

2015-11-19)