王 冰， 董 军， 陈栋梁， 熊成东

(1. 川北医学院 基础医学院 化学教研室，四川 南充 637000；

2. 中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041)

·研究简报·

对二氧环己酮与Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸无规共聚物的合成及其共聚反应机理

王 冰1， 董 军1， 陈栋梁2*， 熊成东2

(1. 川北医学院 基础医学院 化学教研室，四川 南充 637000；

2. 中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041)

通过对二氧环己酮与Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐本体共聚的方法制备了聚对二氧环己酮-Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸的无规共聚物(PPCLAs)，其结构1H NMR和GPC表征。考察了聚合反应时间及催化剂用量对PPCLAs平均分子量的影响，并提出了“先竞争引发，再大分子间缩聚”的共聚反应机理。

聚对二氧环己酮；Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸； 无规共聚物； 合成； 共聚机理

聚对二氧环己酮(PPDO)是脂肪族聚酯的一种，具有良好的生物相容性及生物可降解性，目前已被用在生物医学领域，如药物控释体系[1]、血管移植物[2]、骨钉[3]及组织工程支架[4]，用PPDO制成的缝合线已被FDA批准用作妇科缝合材料。然而，其固有的疏水性及缺乏可反应官能团的特点限制了其在生物医学领域进一步广泛地应用。共聚是调节PPDO各项性能的重要手段，例如与聚乙二醇(PEG)及聚乙烯醇(PVA)等亲水性大分子共聚可以改善PPDO的亲水性能，与丙交酯(LA)、乙交酯(GA)及ε-己内酯(CL)等脂肪族聚酯单体共聚可打乱其分子链的规整排列从而影响其结晶性能[5-9]。然而，与以上被广泛研究的聚合物及单体的共聚并不能赋予PPDO可反应的官能团从而使其被进一步修饰。近年来，随着对脂肪族聚酯共聚物研究的不断深入，脂肪族聚酯单体与α-氨基酸的共聚物受到了广泛关注，α-氨基酸具有优异的生物相容性，并且氨基酸种类丰富且具备多种官能团，通过共聚可以为脂肪族聚酯提供多种可反应性官能团[10-11]。因此，选择适合的氨基酸与对二氧环己酮(PDO)进行共聚可赋予PPDO可反应的官能团，并且共聚带来的相关亲水性官能团还能使PPDO的亲水性得以提升。

鉴于此，本文以L-赖氨酸(L-Lys)的衍生物Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐(NCA)与PDO共聚制备Nε-苄氧羰基-L-Lys与PDO的共聚物(PPCLAs, Scheme 1)，其结构和分子量经1H NMR和凝胶渗透色谱法(GPC)表征。并研究了共聚机理，以期为共聚物的制备最优条件的选择提供可参考的依据。此外，PPCLA制备成功之后，经过催化氢化脱除Nε-苄氧羰基-L-Lys结构单元的苄氧羰基可以使氨基裸露出来，从而达到通过与一种单体共聚，同时使PPDO具备可反应官能团及更好亲水性的目的。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AV 300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Waters凝胶渗透色谱仪(GPC， Waters1515 HPLC泵、HT4&5聚苯乙烯柱,Waters2414型视差折光检测器)。

NCA按文献[12]方法合成；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) PPCLAs的合成(以PPCLA-1为例)

在50 mL圆底烧瓶中依次加入NCA 0.72 g(2.45 mmol)， PDO 5.00 g(49.0 mmol)和辛酸亚锡4.05 g，抽真空后封闭，搅拌下于95 ℃(油浴)反应72 h。用氯仿/乙醚体系将粗产物溶解/沉淀2～3次，除去未反应的单体及低聚物得白色粉末PPCLA-1 3.65 g，收率73%；1H NMRδ： 7.29(m, 5H, PhH), 5.05(m, 2H, i-H), 4.32(t, 2H, c-H), 4.16(s, 2H, a-H), 3.77(t, 2H, b-H), 3.70(m, 1H, d-H), 3.15(m, 2H, h-H), 1.35(m, 6H, e,f,g-H)。

改变投料比和反应时间，用类似方法合成PPCLA-2～ PPCLA-7，其制备条件和实验结果见表1。

2 结果与讨论

PPCLA-1粗产物的1H NMR谱图见图1。由图1可见，PPCLA-1被成功制备，通过图中标记为c与c′峰面积的比值可获得PDO的转化率，从而进一步得到NCA的转化率，各个反应条件下的转化率及聚合物的平均分子量见表1。为了直观地比较聚合反应条件对聚合结果的影响，本文将PPCLA的平均分子量及转化率随反应时间及催化剂用量的变化绘于图2～5中。从图2～5可以看出，在固定催化剂用量时，PPCLA的分子量随着聚合反应时间的延长而增大，固定反应时间时，PPCLA的分子量随着催化剂用量的增大而先增大后减小。但是，PDO及NCA这两种单体的转化率却不随催化剂用量及反应时间的变化而发生有规律的变化。PDO的聚合反应是平衡反应，聚合反应都是在同一温度下进行的，所以PDO的转化率基本保持在75%。

Scheme 1

样品n(PDO)∶n(Cat)反应时间/hMn/103g·mol-1Mw/103g·mol-1PDO转化率/%NCA转化率/%mol%ofL-LysinPPCLAPPCLA-15000723340511073.579.75.02PPCLA-25000964302675279.596.85.74PPCLA-350001204582726676.479.64.95PPCLA-43500723846610978.284.85.14PPCLA-52000723695569677.691.65.76PPCLA-62000963528554877.873.64.52PPCLA-720001203914556376.080.85.05

为了解释在单体转化率不变的条件下，共聚物分子量随聚合物的变化，本文提出了两种单体共聚的共聚机理(Scheme 2)。 NCA的聚合温度低于PDO,因此在反应开始之初，体系温度尚未达到PDO聚合温度时，NCA会在辛酸亚锡催化下先发生聚合反应，生成Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸的寡聚物(1)，之后在体系温度达到PDO可聚合温度之后，PDO单体开始聚合，PDO寡聚物链端的羟基又可引发NCA聚合得到预聚物化合物(2)，而1链端的氨基又可引发PDO进行聚合得到预聚物化合物(3)，最后2和3自身及相互之间发生大分子间的扩链反应得到最终共聚物PPCLA。根据反应机理，PPCLA的形成需要经过大分子间的扩链反应，因此其分子量随着聚合反应时间的延长而增大。而在固定反应时间时，加大催化剂用量，NCA聚合速率变快，在PDO开始聚合之前，发生聚合的NCA比例增加，生成的1分子量变大，1可以作为PDO的引发剂，1的分子量增大就意味着PDO的生长中心减少，预聚物2和3的分子量就会变大，最终得到的共聚物PPCLA的分子量也变大,当催化剂用量进一步增加，聚合物生成速率进一步加快，到达平衡分子量时间短，72 h内可能发生热解反应故聚合物分子量又有些许下降。可见，通过以上机理可以解释共聚物分子量随反应时间及催化剂用量的变化规律，具有一定的合理性。为了进一步验证这一机理的合理性，我们进一步提高催化剂用量，研究共聚物分子量随反应时间的变化，结果见图6。由图6可见，当n(PDO)/n(Cat)为2 000时，PPCLA的分子量基本不随反应时间的延长而发生变化，根据上述机理，当催化剂用量高达一定值时，预聚物的生成速率会进一步提高，因此在相对较短的时间内预聚物间的大分子扩链反应就可以完成，再延长反应时间分子量也不会发生明显变化，甚至会由于高温降解而略有降低。因此进一步提高催化剂用量后聚合物分子量随反应时间的变化规律也符合本文提出的机理，进一步验证了机理的合理性。

δ

Reaction time/h

Figure 2 The variation of average molecular weights

of PPCLA with reaction time

*n(PDO)∶n(Cat)=5 000。

n(PDO)∶n(Cat)

Reaction time/h

Figure 4 The conversions of PDO under different

polymerization conditions

*r=n(PDO)∶n(Cat)。

Reaction time/h

Scheme 2

Reaction time/h

Figure 6 The variation of average molecular weights of

PPCLA with reaction time

*n(PDO)/n(Cat)=2 000。

3 结论

通过对二氧环己酮与Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐的共聚反应制备了聚对二氧环己酮-Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸的无规共聚物(PPCLAs)，并通过分析共聚物分子量随反应条件的变化提出了共聚反应的反应机理，该机理可以成功解释共聚物分子量随聚合反应条件的变化而发生的变化。通过进一步提高聚合反应中催化剂的用量验证了机理的合理性。PPDO分子链中L-Lys结构单元的引入可以在赋予PPDO可反应官能团的同时，提高共聚物的亲水性，为共聚物的制备最有条件的选择提供了依据。

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Poly(p-dioxanone-co-Nε-carbobenzoxy-L-lysine):Synthesis and Mechanism of Copolymerization

WANG Bing1, DONG Jun1, CHEN Dong-liang2*, XIONG Cheng-dong2

(1. Department of Chemistry, School of Basic Medical Science, North Sichuan Medical University, Nanchong 637000, China;2. Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Chengdu 610041, China)

The copolymers(PPCLAs), poly(p-dioxanone-co-Nε-carbobenzoxy-L-lysine), were synthesized by bulk copolymerization ofp-dioxanone withNε-carbobenzoxy-L-lysine-N-carboxyanhydride. The structures were characterized by1H NMR and GPC. The effects of catalyst quantities and reaction time on the average molecular weights of PPCLAs were investigated. The copolymerization mechanism was deduced as “competitive initiate-condensation polymerization between macromolecules”.

poly(p-dioxanone);Nε-carbobenzoxy-L-lysine; random copolymer; synthesis; copolymerization mechanism

2015-04-14； 修订日期： 2016-02-05

四川省教育厅重点项目(自然科学)(15ZA0207)

王冰(1987-)，女，汉族，河北宁晋人，博士，主要从事脂肪族聚酯单体与氨基酸衍生物的共聚研究。 E-mail: wangbing1987_0909@126.com

陈栋梁，研究员， Tel. 028-85229122, E-mail: dlchen@cioc.ac.cn

O63

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.15149