(1. 中国科学院大学,北京 100039; 2. 中国科学院 成都有机化学研究所 手性技术与不对称合成

四川省重点实验室,四川 成都 610041; 3. 中蓝晨光化工研究设计院有限公司,四川 成都 610041)

·快递论文·

手性方酰胺催化巴比妥酸和硝基烯的不对称Michael加成反应

贵永远1,2， 刘康琼3， 王 霄1,2， 田 芳2， 彭 林2*， 王立新2*

(1. 中国科学院大学,北京 100039; 2. 中国科学院 成都有机化学研究所 手性技术与不对称合成

四川省重点实验室,四川 成都 610041; 3. 中蓝晨光化工研究设计院有限公司,四川 成都 610041)

用手性环己二胺衍生的方酰胺催化1,3-二甲基巴比妥酸和硝基烯的不对称Michael加成反应，合成了一系列新型巴比妥衍生物，其结构经1H NMR和13C NMR表征。并考察了底物结构对反应收率和立体选择性的影响。结果表明：该反应可获得较高的收率(80%～100%)和中等至良好的对映选择性(ee43%～90%)。

有机催化; 手性方酰胺; 1,3-二甲基巴比妥酸; 硝基烯; 不对称Michael加成反应; 合成

Michael加成反应是一类十分重要的形成C—C的反应，在有机合成中占有重要的地位[1],其中硝基烯与醛、酮及1,3-二羰基化合物的Michael加成反应是合成硝基烷烃的一种重要方法。自2003年Takemoto小组[2]报道了利用双功能硫脲催化的硝基烯与丙二酸酯的不对称Michael加成反应以来，研究人员们设计了一系列可同时活化亲电和亲核试剂的双功能催化剂应用于不对称Michael加成，取得了令人瞩目的研究成果[3]。自2008年Rawal小组[4]设计合成了首例双功能方酰胺催化剂以来，各种手性骨架的双功能方酰胺催化剂已被设计合成，并在一系列不对称Michael加成反应中表现出优异的催化性能[5]。

Scheme 1

巴比妥酸是一类具有重要生理活性的含氮杂环化合物[6]，巴比妥酸亚甲基上的氢原子被烷基取代后形成的5-取代巴比妥酸是合成安眠镇静类药物和杂环化合物的重要中间体，并且在药物抗氧化剂以及非线性光学材料中有着广泛的应用[7]。然而，通过文献调研，我们发现巴比妥酸作为一种特殊的1,3-二羰基化合物，很少应用于有机催化的不对称Michael加成反应中。

鉴于此，本文以手性环己二胺衍生的方酰胺(4)为手性催化剂，催化1,3-二甲基巴比妥酸(1)与硝基烯(2a～2k)的不对称Michael加成反应，合成了一系列新型巴比妥衍生物(3a～3k, Scheme 1),其结构经1H NMR和13C NMR表征。并考察了底物结构对反应收率和立体选择性的影响。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Brucker-300型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Shimadzu LC-12ATVP型高效液相色谱仪(Agilent ChemStation化学工作站，色谱柱：CHIRALPAK AS-H和CHIRALPAK AD-H，流动相：Hexane/i-PrOH=80/20(0.2% TFA),流速：1.0 mL·min-1,检测波长:254 nm)。

2a～2k[6]和4[3]按文献方法自制；1(98%)， ACROS试剂；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3k的合成通法

将4 0.5 mg(0.001 mmol)溶于三氯甲烷1.0 mL中，搅拌下加入1 31.2 mg(0.2 mmol)，于-30 ℃反应15 min；加入2a～2k 0.3 mmol，反应至终点(TLC监测)。冰浴冷却下加入饱和食盐水10 mL，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析[梯度洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1～5 ∶1]纯化得3a～3k。

2 结果与讨论

2.1 底物拓展

0.5 mol% 4为手性催化剂，同时以4 Å分子筛作添加剂，于DCM中催化取代硝基苯乙烯的Michael加成反应，结果见Scheme 1。可以看出，在同一条件下，4催化不同硝基烯的Michael加成反应，均能高效获得加成产物，反应时间均在2 h内。但是产物的ee值有明显差别，当苯环上有给电子取代基时，反应的立体选择性最好，ee在90%左右(3b， 3c)；当苯环上取代基为氯、溴等卤原子时，对映选择性比较差(3d～3h)；当芳杂环如噻吩、呋喃为取代基时，反应的对映选择性中等(3i， 3j)；当取代基为烷基时，反应收率中等，ee值也略有下降(3k)。

通过手性环己二胺衍生的方酰胺催化巴比妥酸和硝基烯的不对称Michael加成反应，合成了一系列新型巴比妥衍生物，收率80%～99%，ee43%～90%。该合成路线为光学活性巴比妥药物的合成提供了一种简单高效的方法。

[1] Li N, Xi G H, Wu Q H,etal. Organocatalytic asymmetric michael additions[J].Chin J Org Chem,2009,29:1018-1038.

[2] Okino T, Hoashi Y, Takemoto Y. Enantioselective Michael reaction of malonates to nitroolefins catalyzed by bifunctional organocatalysts[J].J Am Chem Soc,2003,125:12672-12673.

[3] Zhang Y, Wang W. Recent advances in organocatalytic asymmetric Michael reactions[J].Catal Sci Technol,2012,2:42-53.

[4] Malerich J P, Hagihara K, Rawal V H. Chiral squar-amide derivatives are excellent hydrogen bond donor catalysts[J].J Am Chem Soc,2008,130:14416-14417.

[5] Hayaishi O, Kornberg A. Metabolism of cytosine,thymine,uracil,and barbituric acid by bacterial enzymes[J].J Biol Chem,1952,197:717-732.

[6] Storer R I, Aciro C, Jones L H. Squaramides:Physical properties,synthesis and applications[J].Chem Soc Rev,2011,40:2330-2346.

[7] Huang X, Li C, Jiang S,etal. Self-assembled spiral nanoarchitecture and supramolecular chirality in Langmuir-Blodgett films of an achiral amphiphilic barbituric acid[J].J Am Chem Soc,2004,126:1322-1323.

[8] Chandrasekhar S, Shrinidhi A. Useful extensions of the Henry reaction:Expeditious routes to nitroalkanes and nitroalkenes in aqueous media[J].Synth Commun,2014,44:3008-3018.

Organocatalytic Asymmetric Michael Addition of Barbituric Acid toβ-Nitroalkenes

GUI Yong-yuan1,2, LIU Kang-qiong3, WANG Xiao1,2,TIAN Fang2, PENG Lin2*, WANG Li-xin2*

(1. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100039, China; 2. Key Laboratory of Asymmetric Synthesis & Chirotechnology of Sichuan Province, Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences,Chengdu 610041, China; 3. Sichuan Chenguang Engineering Design Institute, Chengdu 610041, China)

Organocatalytic asymmetric Michael addition of 1,3-dimethylbarbituric acid toβ-nitroalkenes was studied using chiral squaric-amide as the catalyst. The influence of substrate structure on the enantioselectivity of the reaction was investigated. The addition products were obtained in high yields (80%～100%) and moderate to good enantioselectivity (ee43%～90%). The structures were characterized by1H NMR and13C NMR.

organocatalysis; chiral squaric-amide; 1,3-dimethylbarbituric acid;β-nitroalkene; Michael addition reaction; synthesis

2015-04-29； 修订日期： 2016-01-15

国家自然科学基金资助项目(21272230)

贵永远(1987-)，男，汉族，河南新乡人，博士研究生，主要从事有机小分子催化的不对称合成研究。 E-mail: guiyongyuan@gmail.com

王立新，研究员，博士生导师， Tel. 028-85251489， E-mail: wlxioc@cioc.ac.cn； 彭林，博士，副研究员，硕士生导师， Tel. 028-85214969, E-mail: penglin@cioc.ac.cn

O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.15183