徐 曼，王 娇，王治静，王 燕，刘小红

（1.西安交通大学第一附属医院儿科，陕西西安 710061；2.西安市儿童医院神经内二科，陕西西安 710043）

奥卡西平混悬液治疗儿童癫痫的疗效和安全性的临床观察

徐 曼1，王 娇1，王治静2，王 燕2，刘小红1

（1.西安交通大学第一附属医院儿科，陕西西安 710061；2.西安市儿童医院神经内二科，陕西西安 710043）

目的 观察奥卡西平（OXC）混悬液治疗不同类型儿童癫痫的疗效和安全性。方法 收集自2011年6月～2014 年6月就诊于西安交通大学第一附属医院儿科及西安市儿童医院神经专科门诊服用OXC混悬液单药或添加治疗的83例癫痫患儿为研究对象，采用开放性自身对照研究方法。OXC混悬液起始剂量8～10mg/（kg·d），每7d加药10mg/（kg·d），直至最小有效量，一般维持剂量为20～40mg/（kg·d）。随访时间6～24个月。观察治疗前后发作频率变化，以发作频率减少的百分率作为疗效判定标准，记录不良反应以评价安全性。结果 入选83例患儿，5例退出。患儿服药后每3个月评价1次服药的疗效：第一阶段（服药第1、2、3月）完全控制率为41％，总体有效率为71.8％；第二阶段（服药第4、5、6月）完全控制率为46.2％，总体有效率为76.9％；第三阶段（服药第7、8、9月）完全控制率为59％，总体有效率为79.5％。各阶段药物疗效差异无统计学意义（P＞0.05）。54例部分性发作完全控制率为59.3％，总有效率为79.6％，24例全面性发作控制率为45.8％，总有效率为62.5％，两组疗效差异无统计学意义（P＞0.05）。43例单药治疗的发作控制率58.1％，总有效率79％，35例添加治疗的发作完全控制率40％，总有效率57.1％。＜2岁24例发作完全控制率为41.7％，总有效率为62.5％；2～6岁54例发作控制率为59.3％，总有效率为83.3％。14例（17.95％）出现不良反应，表现为嗜睡、反应慢、情绪激动、皮疹、纳差、情绪激动、头晕、视物模糊，多数不良反应症状轻微且持续时间短。结论 OXC混悬液对儿童部分性及全面强直－阵挛癫痫具有较好疗效及安全性，不良反应小，依从性好。

奥卡西平混悬液；癫痫；疗效；安全性；儿童

癫痫是由多种原因引起的大脑神经元异常过度或同步化活动引起的一过性表现，是小儿神经系统最常见的疾病之一。奥卡西平（OXC）混悬液是国家食品药品监督管理总局（CFDA）2009年批准的唯一适用于2岁以上儿童原发性全面性强直－阵挛发作、部分性发作及继发性全面性发作癫痫单药治疗的新药［1］，具有水果香型的乳状混悬液，口感好，属于婴幼儿可选择的剂型。国内外已有多学者研究报道，OXC适用于学龄前部分性发作癫痫的诊治［2－4］，但OXC对于小于2岁的和其他类型的癫痫的治疗用药经验还不多。故本研究选择不同类型癫痫患儿来观察总结该药物的疗效和安全性，以期积累一些临床应用经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究83例研究对象来自2011年6月～2014年6月期间就治于西安交通大学第一附属医院儿科和西安市儿童医院神经专科门诊的癫痫儿童。癫痫诊断均按1981年国际抗癫痫联盟公布的癫痫国际分类标准进行诊断和分型［5］。纳入标准：①临床和脑电图确诊为癫痫；②患儿发病年龄≤6岁；③未经AEDs治疗或正在接受其他AEDs治疗而疗效不理想者；④无严重的器质性疾病。排除标准：①诊断为除部分性及全面强直阵挛癫痫以外的其他癫痫；②对OXC或卡马西平过敏的者；③病情严重或不稳定，肝肾功能异常者；④心电图提示房室传导阻滞。

83例中，男43例，女40例，年龄5个月～6岁，其中2岁以下26例，2～4岁32例，4岁以上25例。入组患儿中简单局限发作33例，复杂局限发作11例，继发性全面性发作12例，全面强直－阵挛发作27例。83例中56例为新诊断的未用过AEDs首次用药患儿，27例曾用过1种或1种以上抗癫痫药≥6个月疗效不佳的添加患儿。

所有患儿均应用OXC混悬液治疗。本研究得到医院伦理委员会的批准和患儿监护人的知情同意。

1.2 治疗方法 OXC混悬液（商品名：曲莱）应用剂量与方法①单药治疗：起始剂量8～10mg/（kg·d），每7d天增加10mg/（kg·d），维持剂量20～40mg/（kg·d），分2次口服；②添加治疗：其原用抗癫痫药物不变，添加OXC混悬溶液治疗，起始剂量及加量方法同单药治疗组，维持剂量为20～40mg/（kg·d）。服药期间根据临床效果和患儿耐受性情况调整剂量，制定个体化治疗方案。

1.3 观察内容 ①用药前详细记录每例患儿的性别、年龄、血压、脉搏、呼吸、体质量、神经系统检查结果及有无癫痫家族史，初治患儿均行颅脑影像学检查。②记录发作情况及次数，有无副反应及出现时间、程度及持续时间等。③于治疗前和治疗后1个月、3个月、6个月检查血常规、肝肾功、电解质，和脑电图等。

1.4 疗效判定 使用OXC混悬液治疗前3个月的平均发作频率作为比较发作频率改变的基线，以发作减少百分率为标准。完全控制：发作减少100％，即无发作；有效：发作减少＞50％；无效：发作减少＜50％；加重：发作频率增加≥25％。总有效率＝（完全控制例数＋有效例数）/总病例数×100％。

1.5 统计学方法 使用SPSS 18.0软件进行统计分析。疗效比较采用Pearson卡方检验；疗效分布比较采用多组等级资料的秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿服药疗效的阶段性评价 本研究纳入的83例癫痫患儿中，78例癫痫患儿随访时间长于9个月，2例因皮疹退出观察，3例因失访退出。

对服药持续时间满9个月的78例患儿进行药物疗效阶段性评价（每3个月评价1次）。结果显示，第一阶段（服药第1、2、3月）：完全控制率为41.02％ （32/78），有效率为30.76％（24/78），无效率为20.51％（16/78），加重率为7.69％（6/78），总体有效率为71.78％（56/78）；第二阶段（服药第4、5、6月）：完全控制率为46.15％（36/78），有效率为30.76％ （24/78），无效率为12.82％（10/78），加重率为10.25％（8/78），总体有效率为76.91％（60/78）；第三阶段（服药第7、8、9月）：完全控制率为58.97％ （46/78），有效率为20.51％（16/78），无效率为12.82％（10/78），加重率为7.69％（6/78），总体有效率为79.48％（62/78）。三个阶段OXC治疗癫痫患儿疗效分布差异无统计学意义（P＞0.05）；完全控制率、药物总有效率差异无统计学意义（P＞0.05，图1）。

图1 患儿服药疗效的阶段性评价Fig.1Periodic evaluation of drug effects in children with epilepsy taken medicines to 9monthes

2.2 不同癫痫发作类型的疗效评价 ①部分性发作：用于药物疗效评价的部分性发作癫痫患儿共有54，完全控制32例，有效11例，无效8例，加重3例。②全面性发作：用于药物疗效评价的全面性发作患儿共有24例，发作控制11例，有效4例，无效5例，加重4例（表1）。

对OXC混悬液治疗不同癫痫发作类型的药物疗效分布进行分析，差异无统计学意义（P＞0.05）；OXC药物总有效率、完全控制率间进行统计分析，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 不同治疗方式药物疗效的评价 ①单药治疗组：采用单药治疗的癫痫患儿共有43例，发作控制25例，有效9例，无效7例，加重2例。②添加治疗组：采用OXC混悬液添加治疗的癫痫患儿共有35例，发作完全控制为14例，有效6例，无效6，加重9例（表1）。

2.4 不同年龄段患儿疗效的评价 ①＜2岁组：可用于药物疗效评价的小于2岁的患儿共有24例，发作完全控制率为41.67％（10/24），有效率为18.75％ （5/24），无效率为25％（6/24），加重率为12.5％ （3/24），总有效率为62.5％（15/24）。②2～6岁组：可用于药物疗效评价的2～6岁的患儿共有54例，发作控制率为59.26％（32/54），有效率为24.07％ （13/54），无效率为9.25％（5/54），加重率为7.40％ （4/54），总有效率为83.33％（45/54）（表1）。

对两组患儿服用OXC后的疗效分布进行统计分析，差异无统计学意义（P＞0.05）；对两组药物总有效率进行统计分析差异无统计学意义（P＞0.05）；对两个治疗组的药物完全控制率进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 不同癫痫发作类型、治疗方式及不同年龄段疗效评价的结果Tab.1 Evaluation results of efficacy between groups of different epileptic seizure types，treatment methods and age

2.5 安全性 所有患儿在服药1个月、3个月、6个月化验血尿、肝肾功、电解质均无异常改变。在随诊过程中有14例（17.95％）患儿至少出现1种药物不良反应表现，常见的不良反应有嗜睡、反应慢、情绪激动、皮疹、纳差、情绪激动、头晕、视物模糊。其中嗜睡4例（5.13％）、皮疹3例（3.85％）、反应慢2例（2.56％），情绪激动2例（2.56％）、纳差2例（2.56％）、视物模糊1例（1.28％）。不良反应主要出现在治疗的初期，症状轻微，大多都自行消失。1例患儿服药1～2周时出现皮疹，停药后消失，继续服用时未在出现皮疹。2例因皮疹严重而退出，3例因失访退出。

3 讨论

OXC是目前临床应用于儿童及成人部分性、全身强直－阵挛性发作的新型抗癫痫药之一［6］，主要是通过体内芳香酮降解酶的作用代谢为有活性的10－单羟基衍生物而发挥其抗癫痫作用。它不但可抑制Na＋通道，而且还可抑制Ca2＋通道和Cl－通道。因对肝酶及自身诱导作用小、生物利用率高、长期应用对认知功能影响低，安全性高［7－8］。

国外已有多篇报道［9－10］OXC作为单药或添加治疗用于不同年龄段的癫痫患者，均有较好的疗效和安全性。陈银波等［2］应用OXC混悬液治疗2～14岁局灶性癫痫的完全控制率达到50％，有效率达72％。陈健等［3］应用OXC混悬液治疗48例学龄前期儿童部分性癫痫治疗6个月后，完全控制率为50％，总有效率为79.2％。本研究中54例部分性发作完全控制率为59.26％，总有效率为79.62％，结果与国内外的报道相似。

对于奥卡西平SFDA批准的临床适应证为2岁以上儿童患者，而中国台湾地区和瑞士批准的则为1个月以上［11－12］。蔡浅云等［13］调查四川地区抗癫痫药超说明使用情况显示，OXC超药品说明书应用情况更多见于2岁以下的部分性发作和难治性全面性发作患儿。俄罗斯针对254名年龄11月～18岁（平均9.3± 4.5岁）部分性癫痫儿童多中心研究发现，使用OXC治疗完全控制率为59.4％，有效率为91.1％［14］。台湾WEI等［15］对58名各类型癫痫患儿（其中＜1岁20名和1～9岁38名）进行OXC混悬液治疗后，疗效分别达到75％、82％。本研究中＜2岁24例发作完全控制率为41.67％，总有效率为62.5％。2～6岁54例发作控制率为59.26％，总有效率为83.33％。这与国外报道相似。

本项研究中78例随诊时间在9个月以上的癫痫患儿进行了OXC混悬液药物疗效稳定性的初步探索。患儿服药后每3个月评价1次患儿服药的疗效，第一阶段完全控制率为41.02％，总体有效率为71.78％；第二阶段完全控制率为46.15％，总体有效率为76.91％；第三阶段完全控制率为58.97％，总体有效率为79.48％，各阶段药物疗效差异无统计学意义（P＞0.05）。研究说明随着药量的递增用药剂量范围维持在20～40mg/（kg·d），即可取得比较理想的完全控制率和有效率，疗效稳定与文献报道一致［2－3］，提示此剂量范围针对学龄前期儿童是有效的。

本研究中43例单药治疗发作控制率为58％，总有效率为79％。35例添加治疗发作完全控制率为40.00％，总有效率为57.14％。本次纳入的患儿采用OXC混悬液添加治疗大部分是对1种或几种AEDs治疗效果不理想。研究结果表明，大部分新诊断初始治疗的患儿采用OXC单药治疗，相对于经治患者来说癫痫病情容易控制。

国内外研究表明OXC安全、耐受性好，因不良反应停药者少［2，14］。本次研究中有14例（17.95％）患儿出现药物不良反应，不良反应多出现在服药1～2周之内，表现相对较轻，与剂量无关，2例因皮疹加重换用其他药，其他均能自然消失或减量后消失。OXC皮肤药物不良反应由其诱导所致的，一般无严重反应的发生，有过敏史的患儿更容易发生［16］。本研究中1例患儿服药1周时出现皮疹，停药后消失，继续服用时未在出现皮疹。故在服用OXC过程中出现皮疹要注意和其它原因引起的皮疹相鉴别。依从性是观察不良反应的良好指标，治疗中有5例退出，显示了OXC良好的耐受性。

综上所述，OXC口服混悬液使用方便，增加了患儿依从性，目标剂量波动范围大，安全性高。OXC口服混悬液不仅对部分性发作疗效好，对全面强直－阵痉挛也有一定疗效，可作为学龄前期儿童癫痫治疗的一线药物。

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Efficacy and safety of oxcarbazepine oral suspension in epileptic children：a clinical study

XU Man1，WANG Jiao1，WANG Zhi－jing2，WANG Yan2，LIU Xiao－hong1
（1.Department of Pediatrics，the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710061；2.Department of Pediatrics Neurology，Xi’an Children’s Hospital，Xi’an710043，China）

Objective To study the efficacy and safety of oxcarbazepine（OXC）oral suspension on children with different kinds of epilepsy.Methods A total of 83 children with epilepsy were selected from the Pediatric Department of the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University and Xi’an Children’Hospital from June 2011 to June 2014.They were treated with OXC monotherapy or adjunctive therapy.Use open－label and selfcontrast method.The initial dose of OXC was 8－10 mg/（kg·d），and then was added 10 mg/（kg·d）per 7 days until it reached the minimum effective dose.Generally，the maintenance dose was about 20－40 mg/（kg·d）.The follow－up duration was 6－12 months.Results 83 cases were eventually included and 5 cases withdrew.We elvaluated the efficacy every 3 months.The results were as follows：the first stage（1，2，3 months）resulted in a 41.0％of full control rate and a 71.8％of total effective rate；the second stage（4，5，6 months）resulted in a 46.2％of full control rate and a 76.9％of total effective rate；the third stage（7，8，9 months）resulted in a 59.0％ of full control rate and a 79.5％of total effective rate.There were no significant differences in the efficacy of the three stages.54 cases with partial seizures resulted in a 59.3％of full control rate and a 79.6％of total effective rate；24 cases with generalized seizure resulted in a 45.8％of full control rate and a 62.5％of total effective rate.There was no statistical significant difference in the efficacy of the two seizure types.43 cases with monotherapy resulted in a 58％of full control rate and a 79％of total effective rate，35 cases with add－on therapy resulted in a 40.0％of full control rate and a 57.1％of total effective rate.24 cases with＜2 resulted in a 41.7％of full control rate and a 62.5％of total effective rate，54 cases with2－6 resulted in a 59.3％of full control rate and a 83.3％of total effective rate.14 cases of children were reported to have at least one adverse drug reactions，the specific symptoms included emotional instability unstable，hypohidrosis，somnolence，dizzness，headache，vomiting，urorrhea，lack of appetite，aggressive behavior and hypomnesia.Adverse reactions were mild and most of them could subside over time.Conclusion OXC oral suspension has a good efficacy and safety when treating children with partial seizures or generalized tonic－clonic seizures of epilepsy.

oxcarbazepine oral suspension；epilepsy；efficacy；safety；child

R742.1

A

10.7652/jdyxb201602031

2015－08－20

2015－10－15

刘小红.E－mail：Liuxiaoh@mail.xjtu.edu.cn

优先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160202.1716.026.html（2016－02－02）

◇研究简报◇