张彦 张耀雷 杨永健 王强 马双陶

糖尿病雷帕霉素抵抗的分子机制研究*

张彦1张耀雷2杨永健1王强1马双陶1

(成都军区总医院 1.心血管内科,2.中心实验室， 四川 成都 610083)

目的 以APOE基因缺陷小鼠为基础建立糖尿病模型，观察其动脉硬化和蛋白表达的特点，从而揭示对雷帕霉素抵抗的分子机制。方法 将雄性APOE-/-小鼠16只随机分为对照组和糖尿病组，糖尿病组给予腹腔注射STZ制备糖尿病模型，检测小鼠体重、血糖、血脂，8周后取材行主动脉根部切片，HE染色对比两组主动脉根部斑块面积，行免疫组化对比粥样斑块中mTOR表达情况，用western-blot方法测定主动脉mTOR表达情况。结果 糖尿病组体重较对照组有显著下降(P<0.01)，血糖血脂显著升高(P<0.01)，主动脉根部斑块面积增大(P<0.01)，斑块内mTOR表达下降(P<0.05)，主动脉内mTOR表达下降(P<0.01)。结论 糖尿病导致粥样斑块增加，斑块内及主动脉内mTOR表达下降，这可能是糖尿病雷帕霉素抵抗的分子机制之一。

糖尿病； 人雷帕霉素靶蛋白； 再狭窄

在全球范围内，冠状动脉粥样硬化性心脏病都是主要的致死因素[1]，经皮冠状动脉介入治疗PCI已成为严重血管病变的常规治疗[2]。然而即便是在药物支架时代，支架植入术后血管再狭窄率仍然高达12%[3]。糖尿病作为再狭窄的一个独立的危险因素越来越受到人们关注[4]。有研究表明，在使用雷帕霉素药物洗脱支架的患者中，糖尿病较非糖尿病的再狭窄率显著升高[5]，我们把这一现象定义为“糖尿病雷帕霉素抵抗”。而糖尿病人对雷帕霉素的相对不敏感的机制尚不清楚。

雷帕霉素在体内与他克莫司结合蛋白-12(FK506- binding protein12，FKBP- 12)形成一个复合物抑制mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，mammalian target of rapamycin)的活性[6]，mTOR活性受到抑制后，进一步抑制下游真核翻译起始因子结合蛋白(eukaryotic initiation factor 4E- binding protein 1，4EBP1)、核糖体蛋白S6激酶1 (p70 ribosomal protein S6 kinase1， S6K1)等靶蛋白，最终起到抑制平滑肌细胞增殖，预防血管再狭窄的发生[7,8]。……