陶志悦候传星黄绍湘

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530000；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530000）

有机磷中间综合征的认识现状

陶志悦1候传星1黄绍湘2

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530000；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530000）

目的：通过对有机磷中毒中间综合征临床发病机制、诊断标准以及治疗方法等方面的研究，更加深入的了解本病前沿研究进展。方法：复习近10年来前沿研究进展加以对比分析。结论：近年来对有机磷中毒中间综合征的认识不断深入、早诊断水平的提高以及医学硬件软件实力的提高，其死亡率却并未明显改善，其已成为危重病领域关注的重要问题和急救医学研究的热点。讨论：有机磷中间综合征现今主要治疗方案为除复能剂、抗胆碱能药物等治疗措施外主要依靠呼吸机辅助呼吸的支持。同时目前对中间综合征的发生发展病理生理机制尚不清楚，多数研究也是以学说的形式呈现，在某些学说方面也存在一定的争议。对于中间综合征发病基础机制的研究对于疾病的认识和发展以及指导治疗具有非常重要的指导意义。

有机磷中毒；中间综合征；机制；治疗

有机磷中毒（Acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）是重大的全球性问题，其发病及死亡率在发展中国家位于急性中毒之首。中间综合征（Intermediate syndrome，IMS）是发生在急性有机磷中毒症状缓解后和迟发性神经病变发生前，是AOPP病人最主要的并发症之一，其发病隐匿、病情发展迅速。

1 IMS诊断标准及分级标准

1.1 IMS诊断标准[1]

（1）有明确OPS接触史；

（2）按照《职业病急性有机磷农药中毒的诊断及处理原则》（GB7794-87）确诊为中度或重度急性有机磷中毒，全血胆碱酯酶活性降低；

（3）经救治后胆碱能危象基本控制，神志清楚，于急性中毒后第1～4日左右出现以肌无力为临床特征的表现；

（4）肌无力可累及部分脑神经支配的肌肉、颈屈肌、四肢近端肌肉、呼吸肌这三组肌肉或者其中的两组肌肉，肌力≤III级；

（5）减反射可出现普遍降低，但无感觉障碍，一般无上运动神经元损害的表现（除继发缺氧后出现病理反射者）；

（6）临床出现肌无力时，高频重复刺激周围神经肌电图见肌肉复合电位波幅呈递减趋势，似重症肌无力肌电表现；

（7）排除急性有机磷中毒反跳所引起的周围性或中枢性呼吸衰竭以及迟发性多发性神经病、格林巴利综合症、重症肌无力、胆碱能危险、低钾血症等疾病。

1.2 IMS分级标准[1]

轻型：出现颈屈肌、四肢近端肌肉无力和/或部分 路神经支配的肌无力。

重型：出现呼吸及麻痹和/或因第9和第10脑神经支配肌肉的引起上呼吸道通气障碍，可伴有或不伴有轻度IMS的有关表现。

2 机制

自中间综合征被发现以来，其研究大部分以临床病例观察分析为主，另外IMS的发生发展及病理生理变化复杂，目前大部分研究可归纳为以下三种学说：

2.1 神经肌肉传递功能障碍

尽管目前IMS发生的病理生理过程还不明确，部分研究［2］考虑由过量乙酰胆碱长时间堆积于神经肌肉接头处，进而导致神经肌肉接头障碍最终诱发了IMS。

国内一项研究［3］发现，骨骼肌突触后膜的 N样受体为神经-肌肉接头突触后膜上将化学信号转变为电信号分子。当AChE受抑制，使 Ach在突触间隙堆积，使受体持续处于兴奋状态，最终受体敏感性消失。

通过重复神经刺激的方法［4］对确诊 IMS患者，当给予不同频率刺激时，患者可以出现典型的肌肉诱发电位异常：递减-递增型，递减-递增-衰减型，严重递减型和缓慢递减型。一项针对IMS各个阶段，给予患者低中高不同频率的神经刺激，其结果表明［5］在刚开始出现临床症状的阶段，予中频刺激，诱发出递减-递增型电位； 在IMS典型临床症状出现时，予低中频刺激，可诱发出递减-递增电位；而使用高频刺激可诱发递减-递增-衰减电位；出现呼吸衰竭时，可诱发出严重递减神经电位。因此，IMS临床不同进程，可以通过诱发异常神经电位，预测疾病的进程。

2.2 胆碱酯酶活性抑制

有研究［6］认为IMS的发生与AchE持续被抑制有关。另一项研究［7］倍硫磷中毒者红细胞乙酰胆碱酯酶活力连续测定 3周，明显低于正常值。但一项动物实验［8］在同等程度有机磷中毒的前提下，肌无力组大鼠与正常的大鼠相比，血清及腓肠肌乙酰胆碱酯酶活性无显著性差异。由此可见该学说在认识上存在矛盾之处，具有一定的局限性。

2.3 肌肉损伤

有机磷打破线粒体的新陈代谢及稳态，从而导致神经肌肉紊乱［9］。当肌细胞出现肌纤维肿胀、Z带溶解、肌纤维收缩力降低甚至丧失可认为横纹肌受到损伤乃至坏死。国外学者［10］认为有机磷中毒，使肌细胞损伤甚至肌肉坏死至IMS发生。国内一项动物实验［11］将乐果作用于离体的大鼠骨骼肌，在发生IMS时肌细胞内能量代谢失调以及 Ca2+平衡打破，肌细胞会产生热休克蛋白70（Hsp70）。当ATP的耗尽诱发Hsp70的表达［12］。而Hsp70的表达程度高又可以刺激骨骼肌细胞ATP水平升高，共同调节细胞能量代谢。换句话说热休克蛋白有抑制氧化应激损害的作用，从另一侧各面可以得出支持肌细胞氧化应激与有机磷中毒后肌损伤有关。根据肌肉损伤学说的观点可以延伸出通过测定血清CK、CK-MM、LDH水平反映肌肉损伤程度。国外的研究表明［13］，在IMS的发展过程中从发生胆碱能危象且多在前 5 天起出现肌损伤逐渐至高峰，肌损伤的程度与 IMS的发生及严重性呈正相关。这也另一个侧面提示通过对肌损伤程度的血清学指标检测来预测IMS 的发生和预后。

3 治疗

3.1 早诊断早治疗

IMS为自限性疾病，肌无力状态多在第4～18 d逐渐恢复正常［14］。但IMS是发生于中毒症状缓解后的恢复期，不同于中枢性呼衰与周围性呼衰的有机磷中毒呼衰新类型，极易被误诊为急性有机磷中毒反跳、阿托品中毒或复能剂中毒［15］。所以在正确诊断IMS情况下，且常因呼吸肌麻痹而死亡，极易由此引起医疗纠纷，因此及时识别和积极的对症处理非常重要。

在治疗IMS患者时，阿托品给予维持量即可，加大剂量对治疗呼吸肌麻痹无明显效果，反而使患者烦躁，造成人机抵抗，不利于机械通气。复能剂不但能使胆碱酯酶重新活化。另外对肌无力、肌肉麻痹有一定直接抵抗作用［16］。

3.2 呼吸支持

IMS的呼吸支持十分重要，是IMS主要的治疗手段之一。国内一项临床治疗总结［17］提示重型患者只要人工气道建立及时，正确应用机械通气，患者多可于 23天内可恢复正常自主呼吸。重症患者脑神经支配肌肉通常恢复较早，屈颈肌和四肢近端肌肉恢复相对较慢30天左右也可恢复。程东霞［18］临床观察得出病情好转后又出现呼吸肌麻痹的病人，在人工气道建立后，迅速改善低氧高碳酸血症，当体内胆碱酯酶重新活化，逐渐降解蓄积在接头处的Ach而消除阻滞，使呼吸肌功能逐步恢复。张近波等人研究［19］发现，早期气切的患者与对照组比较，可以减少重症IMS患者的机械通气时间、阿托品总量、平均住院时间。俞森祥等人［20］指出呼吸机辅助呼吸时需要避免过度通气，可实施小潮气量允许PaCO2增高的策略， 另外出现ARDS时使萎陷的肺泡早期复张十分重要的。在机械通气期间注意保证呼吸道的通畅，防止痰栓形成堵塞气管，造成窒息。

3.3 阿片类受体拮抗剂

阿片类受体拮抗剂典型代表为纳络酮。能竞争性阻止阿片样物质与受体结合，达到抵抗和阻断机体在中毒、休克等应激状态下释放对心肺及神经中枢具有抑制作用物质，从而对IMS发挥辅助急救作用［21］。

3.4 血液灌注

血液灌流（hemoperfusion，HP）是利用体外循环装置使血液通过具有吸附作用的装置清除已吸收入血的毒性物质，使血液净化的一种方法［22］。

尽管血液灌注并不作为有机磷中毒中间综合征治疗的主要治疗措施，但可以延缓急性有机磷中毒向中间综合征进展的有效方法。国内一项研究［23］提示在2005-2013年收集98例重度有机磷农药中毒患者予以联合血液灌流，治疗组46例治愈，3例死亡，有效率93.9%，通过对昏迷时间、住院时间、胆碱酯酶恢复时间、阿托品减少量各方面评估，治疗组明显优于对照组，而对照组多发生尿潴留、中间综合征、呼衰、迟发性神经损伤以及有反跳现象。同时一项临床研究［24］的数据表明血液灌流后24 h时炎症介质如TNF-a、IL-1β、IFN-γ、IL-4明显低于灌流前的水平，表明血液灌流有一定抗炎效果，减少MODS的发生率。国内另一项研究［25］表明经血液灌流治疗后，患者肝肾功能、一般状况明显好转。在3l例患者中，18例行气管插管的患者，能够在血液灌流后12.5 h内顺利拔除气管内导管并成功撤机。1l例患者在血液灌流后血浆中有机磷浓度明显低于治疗前。对于急性有机磷中毒者积极进行血液灌流，能有效改善患者的一般状况。何飞［26］等人研究提示入院予以血液灌流组较对照组患者AchE活力上升，阿托品用量、上机时间、入住ICU时间、苏醒时间、感染、呼衰而导致死亡的比例较对照组明显降低。国外的一项［27］针对IMS患者进行血浆置换的有效性的研究指出予以血浆置换的患者血浆中有机磷水平显著减低，假性胆碱酯酶水平升高，在IMS早期阶段，血浆置换的治疗有疗效。同时杨立朋［28］的研究将100例急性有机磷农药中毒中间综合征对照组采用常规机械通气治疗，治疗组予以常规机械通气联合血液灌流治疗。对照组中间综合征患者死亡率、呼吸肌麻痹率、平均通气改善时间、平均住院时间分别为 10.00%、82.00%、（11.OO±3.20）d、（19.78±3.66）d，明显高于治疗组的 0%、0%、（4.21±1.11）d、（11.89±2.22）d（P<0.01）。进而表明血液灌流对急性有机磷农药中毒中间综合征患者血清中有机磷的清除效果较好，临床疗效较为显著，值得在临床上推广应用。

4 结论

IMS临床表现多样，进展迅猛，病情凶险，呼吸肌麻痹为最严重的表现，易误诊漏诊，错失救治时机，常使患者因呼吸衰竭而死亡。极易引起医疗纠纷，临床上必须引起充分认识与重视。急性农药中毒者以农村患者居多，大多交通不便，难以得到最及时的诊治，对于各类急性中毒及时有效的院前急救是抢救成功的前提和关键，因此对于基层医生来说早发现、早抢救、早治疗才是本病治疗的重中之重。同时也要求广大医务人员加强对全社会进行本病急救知识的宣教。尽可能减少本病的发生率及死亡率。

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The review of Intermediate syndrome in Acute organophosphorus pesticide poisoning

Objective: By investigate the Pathogenesis、diagnostic criteria and treatment of Intermediate syndrome in Acute organophosphorus pesticide poisoning to understand the progress of the frontier. Methods: To compare and analysis recent 10 years progress. Results: In recent years， basing on more depth understanding about the pathogenesis， diagnostic criteria and treatment of intermediate syndrome in acute organophosphorus pesticide poisoning， but which mortality rate dont decline， which become to be the focus in critical care field and emergency medicine field. Conclusion: These years mainly treatments of Intermediate syndrome in Acute organophosphorus pesticide poisoning except cholinesterase reactivator and anticholinergic drugs， which depend on ventilator. But pathogenesis of this disease is not clear， and most pathogenesis is controversy. So researching the pathogenesis of this disease is very important to guide routine diagnostic.

Acute organophosphorus pesticide poisoning； intermediate syndrome； pathogenesis； treatment

R595

A

1008-1151（2016）08-0087-03

2016-07-12

陶志悦，广西中医药大学在读硕士研究生。

黄绍湘，广西中医药大学附属瑞康医院急诊科教授，主任医师。