刘翻利,王琴，徐海燕，李玉萍，金翠萍，刘志跃

(巴彦淖尔市医院，内蒙古巴彦淖尔010110)



低钙透析液对MHD患者血管钙化及血清FGF-23水平的影响

刘翻利,王琴，徐海燕，李玉萍，金翠萍，刘志跃

(巴彦淖尔市医院，内蒙古巴彦淖尔010110)

目的探讨低钙透析液对维持性血液透析(MHD)患者血管钙化及血清FGF-23水平的影响。方法 选取血液透析患者30例，使用低钙透析液(钙浓度1.25 mmol/L)行MHD治疗6个月。透析前及治疗6个月后空腹采血，检测血清FGF-23水平。治疗前后行脊柱侧位X线片检查，计算腹主动脉钙化(AAC)评分。结果 30例患者治疗后血清FGF-23水平较治疗前降低(P<0.05)。治疗前、治疗后AAC评分分别为(3.00±1.9)、(1.90±1.08)分，治疗后AAC评分低于治疗前(P<0.05)。血清FGF-23水平与AAC评分呈正相关(P均<0.05)。结论 MHD患者使用低钙透析液治疗可减轻血管钙化、降低血清FGF-23水平。血清FGF-23水平可能与血管钙化的发生有关。

成纤维细胞生长因子23；血管钙化；维持性血液透析；低钙透析液；腹主动脉

血管钙化是慢性肾衰竭(CRF)患者发生心血管事件的独立危险因素，心血管疾病(CVD)是慢性肾脏病(CKD)患者的直接死亡原因[1]。维持性血液透析(MHD)患者的血管钙化的发生率高于普通人群，及早发现和干预MHD患者血管钙化具有重要意义。近期研究发现，高水平的血清成纤维细胞生长因子23(FGF-23)是MHD患者发生血管钙化的独立危险因素，降低血清FGF-23水平可能是减少CKD相关心血管事件的治疗靶点[2]。低钙透析液可减轻钙负荷，同时可减轻血管钙化[3]。但低钙透析液这一作用是否与降低MHD患者血清FGF-23水平有关，目前尚不明确。2015年1～6月，我们对30例MHD患者血液透析治疗中使用低钙透析液，观察对腹主动脉钙化及血清FGF-23水平的影响，探讨低钙透析液对血管钙化及血清FGF-23水平的影响。

1　资料与方法

1.1临床资料选取我院收治的MHD患者30例，男17例、女13例，原发病包括慢性肾小球肾炎15例、糖尿病肾病5例、高血压肾损害3例、慢性小管间质性肾炎2例、先天性多囊肾3例、紫癜性肾炎2例。透析龄3～60(22.13±11.35)个月，年龄23～75(50.00±12.88)岁，血磷均>1.55 mmol/L。除外感染、恶性肿瘤、急性心脑血管疾病及临床资料不全者。患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法使用低钙(钙浓度为1.25 mmol/L)透析液进行血液透析治疗，采用瑞典GMBRO AK96透析机，透析器为尼普洛150 G(醋酸膜，膜面积1.4 m2)。透析频率为每周2～3次，每次4 h，血液流速200～300 mL/min，透析液流速500 mL/min，碳酸氢盐溶液透析。同时予碳酸钙餐中嚼服。共治疗6个月。

1.3血清FGF-23水平检测方法透析治疗前及治疗6个月后空腹采血，应用双抗体夹心酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清FGF-23水平。

1.4腹主动脉钙化(AAC)程度评价方法透析治疗前及治疗6个月后，对患者行腹部侧位X平片拍摄，包括11、12节胸椎、第1～5腰椎和第1、2节骶椎。根据Kauppila等[4]报道的半定量积分方法，由2位不同的放射科医师对患者第1～4节腰椎对应的AAC进行盲法评分，计算AAC评分，取平均值，评价血管钙化情况。

2　结果

2.1治疗前后AAC评分比较治疗前、治疗后AAC评分分别为(3.00±1.9)、(1.90±1.08)分，治疗后AAC评分低于治疗前(P<0.05)。

2.2治疗前后血清FGF-23水平比较治疗前及治疗后血清FGF-23水平分别为(426.20±170.79)、(337.22±113.44)ng/mL ，治疗后血清FGF-23水平较治疗前降低(P<0.05)。

3　讨论

MHD患者死亡风险较高，大部分死于CRF并发症，其中CVD是CRF患者死亡的首要原因，而血管钙化是CRF相关心血管事件的独立危险因素[5]。目前认为，CRF患者发生血管钙化的病因可能与钙化促发及抑制因素失衡有关。血管钙化的促发因素主要为：①血磷、血钙、钙磷乘积[6]；②炎症反应[7]；③氧化应激[8]。血管钙化的抑制因素包括胎球蛋白A、骨形成蛋白-7、基质Gla蛋白等，这些钙化抑制因子的存在使人体在正常情况下不会出现异位钙化。上述因子水平的下降或功能缺陷都可能参与了血管钙化的发生。

高磷血症是导致MHD患者发生血管钙化的原因之一[9]。Lau等[10]报道，细胞外高磷通过激活钠依赖性磷转运体-1(Pit-1)而导致磷的内流，细胞内高磷可上调血管平滑肌细胞(VSMC)的成骨细胞特异基因表达，启动血管钙化。另外，基质小泡中活化的Pit-1可促进磷在基质小泡沉积，有利于细胞外基质呈现矿化活性。但最近研究显示，高磷在血管钙化中的作用并不依赖于Pit-1的活化，可能通过钙磷结晶的形成而启动VSMC的成骨样转分化及钙化[11]。体外实验发现，高磷诱导血管钙化发生可能与VSMC特异蛋白SM22α基因启动子区甲基转移酶活性和甲基化作用相关。因此，高磷血症可能参与了慢性肾衰竭患者血管钙化形成的病理生理过程。

腹主动脉钙化与心血管疾病病死率显著相关，被认为是评估血管钙化的主要部位[12]。血管钙化的检测方法较多。2009年KDIGO指出，对于CKD 3～5期患者，建议使用腹部侧位X线检测是否存在血管钙化，使用心脏彩超检测是否存在瓣膜钙化[13]。目前，国内降磷药物普遍使用含钙的磷结合剂如CaCO3，但治疗过程中容易引起高钙血症。每日短时透析或每周3次夜间透析方案可阻断磷负荷，但大部分患者无法增加透析频率[14]。新型的药物司维拉姆费用高昂，较难购买。低钙透析液是钙浓度为1.25 mmol/L的透析液，其更符合生理水平，使用1.5 mmol/L或更高浓度的钙透析液比使用1.25 mmol/L钙透析液会增加血清总钙和游离钙浓度[14]。近期研究证实，使用低钙透析液并口服碳酸钙治疗对于MHD患者高磷血症是一种经济、安全和有效的降磷方式，同时也可降低钙磷乘积及软组织钙化[15]。Ok等[16]研究发现，使用1.25 mmol/L低钙透析液治疗的MHD患者冠状动脉钙化积分低于使用1.75 mmol/l钙透析液的患者，且骨容量显著增加、低转运骨病发生率降低，提示低钙透析液治疗可延缓血管钙化，提高骨转运。本研究发现，治疗后AAC评分低于治疗前，提示应用低钙透析液后可降低对血管钙化的促进作用。

FGF-23是近年发现的一个矿物质代谢调节因子，主要由成骨细胞与骨细胞合成分泌产生[17]。随着肾小球滤过率(GFR)下降及血磷水平升高，FGF-23水平升高，从而促进尿磷的排泄，减少25羟化酶的产生，减少1,25(OH)2D3的合成，减少肠道对钙磷的吸收。这些功能的紊乱导致骨转运及甲状旁腺功能异常，甲状旁腺激素不断分泌，iPTH可增加骨细胞释放钙和磷，减少尿磷的重吸收及增加尿磷的排泄[18]。因此，iPTH和FGF-23在早期维持慢性肾脏病正常的钙磷代谢方面具有重要作用。但随着GFR下降，大部分患者出现了高磷血症、高FGF-23及继发性甲状旁腺功能亢进。研究发现，血钙可调节骨对血清FGF-23的表达，低钙血症时，成骨细胞分泌FGF-23减少，同时可通过增加1,25(OH)2D3水平和肾脏远曲小管钙的吸收，维持血钙正常。多个研究证实，血清FGF-23水平升高与透析患者的病死率及血管钙化呈正相关，降低血清FGF-23水平对透析患者是有益的。本研究发现，使用低钙透析液后血清FGF-23水平下降，提示低钙透析液可能通过降低血清FGF-23水平，从而减轻血管钙化的发生。

[1] Komatsu M , Okazaki M , Tsuchiya K, et al. Aortic arch calcification predicts cardiovascular and all-cause mortality in maintenance hemodialysis patients kidney[J]. Blood Press Res, 2014,39(6):658-667.

[2] Jean G, Terrat JC, Vanel T, et al. High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients[J] Nephrol Dial Transplant, 2009,24(9):2792-2796.

[3] 高波,魏丛军,刘昌华,等.低钙透析液对血液透析患者冠状动脉血管钙化的影响[J].实用临床医药杂志,2009,13(12):77-80.

[4] Kauppila LI, Polak JF, Cupples LA, et al. New indices to classify location, severity and progression of calcific 1esions in the abdominal aorta: A 25 year follow up study[J].Atherosclerosis, 1997,132(2):245-250.

[5] Rennenberg RJ, Kessels AG, Schurgers LJ, et al. Vascular calcifications as a marker of increased cardiovascular risk: a meta-analysis[J]. Vasc Health Risk Manag, 2009,5(1):185-197.

[6] 徐利鸳,刘毅,吴秀娟,等.维持性血液透析患者外周血FGF-23水平与血管钙化相关性研究[J].中国中西医结合肾病杂志,2012,13(4):323-326.

[7] London GM, Marchais SJ, Guerin AP, et a1. Inflammation, arteriosclerosis, and cardiovascular therapy in hemodialysis patients[J]. Kidney Int Suppl, 2003,63(84):88-93.

[8] Castoldi G, Antolini L, Bombardi C, et al. Oxidative stress biomarkers and chromogranin A in uremic patients: effects of dialytic treatment [J]. Clin Biochem, 2010,43(18):1387-1392.

[9] Kong X, Zhang L, Zhang L, et al. Mineral and bone disorder in Chinese dialysis patients: a multicenter study[J]. Bmc Nephrology, 2012,13(1):116.

[10] Lau WL, Festing MH, Giachelli CM. Phosphate and vascular calcification: emerging role of the sodium-dependent phosphate co-transporter PiT-1[J]. Thromb Haemost, 2010,104(3):464-470.

[11] Villa BR, Millan A, Sorribas V. Role of calcium-phosphate deposition in vascular smooth muscle cell calcification[J]. Am J Physiol Cell Physiol, 2011,300(1):210-220.

[12] Okuno S, Ishimura E, Kitatani K, et al. Presence of abdominal aortic calcification is significantly associated with all-cause andcardiovascular mortality in maintenance hemodialysis patients[J]. Am J Kidney Dis, 2007,49(3):417-425.

[13] Improving Globle Outcones(KDIGO)CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis,evaluation,prevention,and treatment of Chronic Kidney Disease-Minal and Bone Disoader(CKD-MBD)[J]. Kidney Int, 2009,113(113):1-130.

[14] Gao Z, Lun LD, Li XL. Low calcium dialysate combined with CaCO3in hyperphosphatemia in hemodialysis patients[J]. Exp Ther Med, 2013,5(6):1732-1736.

[15] Gonzalez PE, Gonzalez CM, Arenas MD, et al. Individualization of dialysate calcium concentration according to baseline pre-dialysis serum calcium[J]. Blood Purif, 2014,38(3-4):224-233.

[16] Ok E, Asci G, Bayraktaroglu S, et al. Reduction of dialysate calcium level reduces progression of coronary artery calcification and improves low bone turnover in patients on hemodialysis[J]. J Am Soc Nephrol, 2015,10(10):371-379.

[17] Seiler S, Heine GH, Fliser D. Clinical relevance of FGF23 in chronic kidney disease[J]. Kidney Int Suppl, 2009,76(114):34-42.

[18] Toussaint ND, Pedagogos E, Tans J, et al. Phosphate in early chronic kidney disease: associations with clinical outcomes and a target to reduce cardiovascular risk[J]. Nephrology, 2012,17(5):433-444.

刘志跃(E-mail: liuleap@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.30.020

R692.5；R459.5

B

1002-266X(2016)30-0062-03

2015-09-24)