陈存仁，陈开宁，方团育，刘海蔚

(海南省人民医院，海口570311)



胰岛素自身免疫综合征患者临床特点分析

陈存仁，陈开宁，方团育，刘海蔚

(海南省人民医院，海口570311)

目的分析2例胰岛素自身免疫综合征(IAS)患者的临床资料，探讨IAS的临床特点。方法收集近年收治的2例IAS患者的临床资料，分析患者的既往史、临床表现、实验室检查结果及治疗经过。结果 2例患者分别合并Graves病、桥本甲状腺炎，均曾服用甲巯咪唑治疗；反复出现自发性低血糖发作，发作时血糖水平均<2.8 mmol/L；实验室检查示血胰岛素水平升高，血清胰岛素自身抗体(IAA)阳性。2例均诊断为IAS。入院后停用甲巯咪唑，给予静脉注射或口服葡萄糖治疗后低血糖症状缓解，2例均好转出院。其中1例院外给予泼泥松30 mg/d治疗。随访半年均未再发作低血糖，血清IAA水平明显降低。结论 IAS是一种以反复发作低血糖为主要表现的自身免疫性疾病，常合并甲状腺疾病。甲巯咪唑可诱发该病。血清胰岛素及IAA检测是诊断该病的主要依据。

胰岛素自身免疫综合征；低血糖症；甲巯咪唑；胰岛素自身抗体；甲状腺疾病

胰岛素自身免疫综合征(IAS)又称Hirata病，于1970年由Hirata首先报道[1]。IAS易合并多种自身免疫性疾病，是临床少见的导致低血糖症的病因之一。典型的IAS是一种自发性低血糖症，内源性胰岛素诱导胰岛素自身抗体(IAA)的大量产生以及高水平的免疫活性胰岛素是导致该病的主要原因。1999年 9月～2015年 11月，我们共收治了IAS患者2例，现分析其临床特点，以提高临床对该病的认识。

1　临床资料

患者1，女性，36岁，因“头晕、乏力5 d”入院。入院前5 d无明显诱因突感头晕、乏力，无抽搐及昏迷。在外院查血糖为1.52 mmol/L，经注射葡萄糖注射液后缓解。随后又先后两次出现低血糖状态，血糖分别为1.42、2.10 mmol/L，均经注射葡萄糖注射液后缓解。既往有甲亢病史1年，治疗期间服药不规律，曾连续口服甲巯咪唑3个月，好转后间断服过中药。否认糖尿病病史，未曾服用降糖药物及注射胰岛素治疗。查体示消瘦，轻度突眼，甲状腺Ⅱ度肿大，手颤征(±)。入院经查游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)及促甲状腺素(TSH)异常，确诊为Graves病。入院后多次出现低血糖发作，时间无规律，餐后数小时、夜间或清晨均有发作。OGTT延时试验3 h血糖水平为1. 84 mmol/L，同步C-肽 19.18 ng/mL(正常值0.8～4.0 ng/mL)，血清胰岛素 1 077 U/mL，5 h血糖1. 11 mmol/L。IAA阳性，后经上海市内分泌研究所复查IAA为51.5%(正常值< 5% )。胰腺CT无异常。诊断为IAS。入院后用10%葡萄糖注射液静脉滴注，1～ 2次/d，待血糖平稳后出院。院外予泼尼松治疗6周，先用30 mg/d，3周后逐渐减量直至停药。2个月后复查空腹血糖为6.3 mmol/L、血清胰岛素为25 μU/mL、C-肽为1 ng/mL，IAA阴性，随访半年未再发作低血糖。

患者2，女性，55岁，因“反复乏力、出冷汗、心悸10余日”入院。患者入院前10 d无明显诱因出现乏力、冷汗、心悸，伴手抖、饥饿感，1周前在当地卫生院查血糖为3.3 mmol/L，进食后缓解。入院前以上症状反复发作，多于三餐前及夜间发作，每次进食约10余分钟后可缓解。入我院查血糖为1.66 mmol/L，予葡萄糖注射液静脉注射后缓解。既往半年前查FT38.7 pmol/L，TSH 0.15 mIU/L，抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab) 315.0 IU/L，TSH受体抗体(TRAb)阴性，诊断为桥本甲状腺炎，但当地医院按“Graves病”予口服甲巯咪唑治疗，20 d后患者自行停药。本次入院前20 d患者重新开始服用甲硫咪唑。否认糖尿病病史，未曾服用降糖药物及注射胰岛素。查体示甲状腺未扪及肿大，质软，活动度可，心率83次/min。OGTT延时试验检测0、30、60、120、180、240、300 min时的血糖分别为4.16、9.73、11.85、12.30、4.56、1.54、2.60 mmol/L，同步C-肽分别为7.550、8.570、9.440、10.460、9.120、8.828、7.650 nmol/L。同步血清胰岛素释放7个点均>6 945 pmol/L。甲状腺功能7项：TPO-Ab 299.60 IU/L，余正常。IAA为43.64 IU/mL(正常值0～20 IU/mL)，胰岛细胞抗体及谷氨酸脱羧酶抗体均为阴性。胰腺CT扫描未见明显异常。甲状腺彩超示甲状腺占位性病变，考虑结节性甲状腺肿。诊断为IAS。入院后因甲状腺功能指标基本正常，停用甲巯咪唑，同时进低碳水化合物饮食及少食多餐，密切监测血糖。入院后第2、3、10日共出现4次低血糖，为凌晨或餐前发作，发作时血糖分别为1.6、2.1、2.6、2.0 mmol/L，口服葡萄糖治疗后缓解。患者出院后随访2个月，复查空腹血糖6.23 mmol/L，C-肽1.9 nmol/L，血清胰岛素3 439 pmol/L，IAA为32.29 IU/mL，甲状腺指标正常，偶有低血糖的发生。

2　讨论

IAS是在自身免疫缺陷的基础上，大多数由含巯基的药物诱发产生IAA而引起的临床综合征，反复发作性低血糖、血清胰岛素水平升高以及IAA阳性是本病的特点。该病是一种少见疾病，国内至2015年报道仅有90余例。但由于近年Graves病发病率呈增高趋势，且甲巯咪唑是最常用的抗甲状腺药物，因此IAS的发病率也逐渐增加。

IAS的发病机制尚未明确。目前认为，IAS属于自身免疫性疾病，常在自身免疫缺陷的基础上由一定因素所诱发，并且多合并其他的自身免疫性疾病，其中合并Graves病最常见，少数伴发黑棘皮病、系统性红斑狼疮、肝炎、溃疡性结肠炎及甲状腺炎等[2]。本病易感基因是携带DRBI*0406 的HLA-Bw62/Cw4/DR4基因[3]。该基因的表达产物可通过促进自身免疫反应的发生，从而诱发IAA的产生，但也有例外，部分表达 DRB1* 0406 基因者没有患 IAS，推测IAS 的发病可能为基因和环境因素共同作用的结果。本组2例患者在IAS发病前均患有Graves病或桥本甲状腺炎，提示自身免疫缺陷是该病的基础，在此基础上，可能该2例患者在基因和环境因素的作用下发生了IAS。

含巯基(-SH)药物(如甲巯咪唑、谷胱甘肽、硫辛酸、青霉胺等)是重要的诱因，均可诱发 IAS，其中报道最多的是甲巯咪唑所致。巯基与胰岛素的S-S键相互作用，导致内源性胰岛素变构，诱发免疫反应，从而产生IAA，并与内源性胰岛素结合，在一定的条件下，结合发生解离，从而导致低血糖的发生。研究显示，由甲巯咪唑诱发的IAS约占62%[4]。某些非巯基化合物(如D860、类固醇、α-干扰素及骨刺消增丸)[5]等也可能诱发 IAS，其机制尚不明确。研究发现，Graves病患者服用甲巯咪唑前检测IAA均为阴性，而用药12周有33.8%检出IAA，用药24周时检出率升至35%[6]，提示并非所有患者服用甲巯咪唑后都可检出IAA，但是可以肯定的是随着服药时间的延长，其检出率更高。但是因为变构存在可逆性，只要停用此类药物，胰岛素抗原抗体将逐渐消失，低血糖也随之缓解。本文2例均有甲巯咪唑服药史，但患者在服用甲巯咪唑后诱发IAS的时间不尽相同。患者1在服用甲巯咪唑期间无低血糖的发生，而在停用甲巯咪唑数月后才出现低血糖，考虑到该患者已连续服用甲巯咪唑3个月，推测该患者已经触发了免疫反应产生了IAA，并且与内源性胰岛素紧密结合或者是未达到饱和，在某一特定的条件下，这种结合才发生解离引起低血糖的发生。患者2低血糖的发生不在首次服用甲巯咪唑时，而是在再次服用该药后，推测第一次服药虽然可能已经发生了免疫反应，产生了IAA，但其滴度较低，不足以大量结合内源性胰岛素，但若再次服药后可能进一步加强了这种免疫反应，滴度逐渐增加从而达到了能大量结合内源性胰岛素的能力，在一定条件下，结合发生解离便会出现低血糖。于璐等[7]报道，2例患者同样是首次使用甲巯咪唑治疗时未曾发生低血糖，再次服用时才出现低血糖。

IAS患者可来自各年龄段，以40岁以上女性多见，男女发病率无显著差异[8]。其典型临床表现为反复自发性低血糖，多发作于餐后4 ～5 h，也可见于空腹，无明显时间规律，可与胰岛素瘤常出现的空腹低血糖相鉴别。本组患者1低血糖发作时间无规律，餐后数小时、夜间或清晨均有发作。患者2低血糖多为凌晨或餐前发作，均符合以上特点。

研究发现，IAS反复发作低血糖后可出现糖耐量异常或糖尿病[9]。本组患者2行OGTT延时试验时即出现了糖耐量异常，与文献相符。因此，临床工作中若能及时鉴别IAS，有助于对血糖升高原因的判断，从而提供准确有效的诊治。免疫活性胰岛素水平显著增高是IAS最具特征性的表现[10]。本组2例患者空腹血清胰岛素和C-肽水平均显著增高，进一步支持IAS的诊断。因此，对于反复出现低血糖的患者应详细询问既往史，并常规检测IAA，以提高对IAS的诊断率，避免误诊及漏诊。

IAS诊断标准[11]为：严重自发性低血糖；发作时血糖<2.8 mmol/L；无外源性胰岛素治疗史；抗胰岛素抗体阳性；总血清免疫反应性胰岛素水平显著升高；OGTT呈糖耐量减低；病理组织学可见胰岛肥大增生；同时排除胰岛素瘤及其他原因所致的低血糖[12]。本组2例患者均表现为反复低血糖发作，发作时血糖<2.8 mmol/L，血清胰岛素水平明显升高，IAA阳性，无外源性胰岛素应用史，查胰腺CT正常，排除胰岛素瘤及其他原因所致的低血糖，IAS诊断明确。

IAS容易误诊和漏诊，曾有报道患者被误诊为胰岛素瘤而行手术。IAS与胰岛素瘤的鉴别要点为IAA检测，胰岛素瘤IAA为阴性，而IAS为阳性。高胰岛素水平也可见于胰岛素受体抗体导致的B型胰岛素抵抗，但后者临床表现为高血糖，与本病表现的低血糖较易鉴别。

IAS治疗的最终目的是使IAA转阴，同时及时纠正并预防低血糖的发生。最关键的治疗措施是立即停用可能诱发IAS的药物如含巯基药物。其次，饮食以碳水化合物为主、少量多餐。采取以上措施1～3个月内，大多数患者可自行逐渐缓解[13]。α-糖苷酶抑制剂可以延缓餐后高血糖诱发的胰岛素分泌，可以改善反复迟发的餐后低血糖的发作[14]。病情不易控制者可给予泼尼松30～60 mg/d口服，待IAA转阴后可逐渐停药，严重者可行血浆置换。顽固发作性低血糖而药物治疗无效者可考虑胰腺部分切除[15]。本组患者1给予泼尼松治疗并逐渐减量，总共使用6周后停用，随访半年未再发作低血糖；患者2在停用甲巯咪唑半个月内，仍反复有低血糖的发生，予口服补糖后缓解，出院后随访2个月偶有低血糖的发生，但复查胰岛素抗体、C-肽及血清胰岛素水平较前明显下降，考虑治疗效果较满意。

综上所述，IAS是一种以反复发作低血糖为主要表现的自身免疫性疾病，常合并甲状腺疾病。甲巯咪唑可诱发该病。胰岛素水平及IAA检测是诊断该病的主要依据。

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刘海蔚(E-mail： meimei0085@sina.com)

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R587.3

B

1002-266X(2016)30-0054-03

2016-04-12)