首都医科大学附属北京儿童医院心脏中心(北京100045)

郑　佳　综述　李仲智　审校



·综述·

Glenn术后肺动脉静脉瘘研究进展

首都医科大学附属北京儿童医院心脏中心(北京100045)

郑佳综述李仲智审校

Glenn手术是治疗复杂型先天性心脏病的一种重要手术方式，肺动脉静脉瘘是其最为主要的并发症。参与其发生的因素有很多，近年来有越来越多研究提示血管紧张素转换酶，一氧化碳合成酶，血管生成素-1、血管内皮生长因子(VDGF)、转化生长因子等都可能起了重要作用。本文综述了目前国内外研究的进展，为今后的研究提供了重要的参考。

主题词心脏病，先天性/外科学心脏病，先天性/并发症瘘/病因学@ 肺动脉静脉瘘

Glenn手术(也被成为上腔静脉-肺动脉连接术)是临床上用于治疗复杂型先天性心脏病的一种姑息性手术，一方面实现了增加肺血流促进肺泡内血气交换，一方面分流了原本回流到单心室的静脉血，改善了体循环紫绀的情况。

Fontan手术(也被称为全腔静脉-肺动脉连接术)于20世纪70年代逐渐应用于临床。它是借助心外人工管道或者心内侧隧道的形式将下腔静脉血流引流入肺动脉，实现生理意义上动静脉血流分流。近些年来，随着大宗病例回顾研究相继报道，Fontan术后病人的并发症并不少见，多数情况下治疗相当棘手。这包括下腔静脉压力升高，肺动脉压力升高使患者活动耐力下降。发作性的房性心律失常，顽固的胸水，以及蛋白丢失性肠病是主要的并发症[1]。Fontan术后动静脉血流生理性分流，相对于Glenn术后的病人活动耐力相对增加。尤其是对于存在Fontan手术相对危险因素的病人(比如：房室瓣大量返流，肺血管床阻力偏高)长期维持Glenn术后状态，生存质量可能更好，这是因为 Glenn术后肺血流量增加同时心脏前负荷反而减少，心室功能得到改善。Glenn术后继发于肺血管内部动静脉瘘造成的低氧血症会逐渐加重，这一并发症的研究是目前复杂先心病的感兴趣的地方。

1肺动静脉瘘的特点肺动脉静脉瘘病理生理学上是指在肺循环过程中，静脉血未经肺泡充分氧合，通过动静脉之间的短路血管直接混入肺静脉[2]。一般学者将其归纳为四个类别，第一组为单心室和功能性单心室病人经过Glenn术(上腔静脉和肺动脉吻合术)后；第二组为特发型肺动脉静脉瘘(不合并其它疾病)[3]；第三组肺动脉静脉瘘合并遗传性毛细血管扩张症(Osler-Rendu-Weber syndrome)；第四组继发于肝脏疾病的肺动脉静脉瘘。这四组情况是否具备相同的发病机制目前尚无明确的论证资料。

Glenn术后患者研究显示该病发生率约为10%～60%。采用气泡对比超声心动图检查[4]，敏感性和特异性相比造影会更高，可以将很多亚临床状态的肺动静脉瘘病人筛查出来。组织学检查可见肺内血管数量明显增加，形态上表现为扩张、薄壁的血管异常。电子显微镜观察可见血管内皮细胞之间的紧密连接消失或不规则，基底膜出现断裂。

病因学研究最早推测肝血流含有的“肝因子”可能会抑制肺动脉经静脉瘘的发生和发展。但是肝脏接受了门静脉的所有血液，难以确定具体某一个因子或者几个因子起到了决定性作用。有鉴于此，研究者重点还是关注肺循环局部的病理生理变化，有研究者使用羊作为动物模型，在实行Glenn手术后，经过6～18周的自然进展[5]，采用气泡对比彩超的检查确认了肺动脉静脉瘘的发生，并最终取得了病理学证据。以此为基础又有人指出受损的肺血管收缩功能失调可能在肺动脉静脉瘘的发展起到一定的作用。Glenn手术后，肺的血管紧张素转换酶(ACE) mRNA表达相对降低，通过Western blots法揭示ACE的蛋白质生成也有明显的下降。这种下降以术后1～5周内下降最为明显[6]。

当然肺动静脉瘘的发生本质上还是一个血管生长的过程。这一过程受血管再生的因子如：血管生成素-1、血管内皮生长因子(VDGF)、转化生长因子(TGF)-β等和抑制血管再生的因子如血管抑素和内皮抑素的动态调节。这种调控既严格又规律，以便使有需要的组织得到充足的血流供应。这种网络调控血管生成的研究最早在肿瘤内科研究中提出，并且一部分化疗药物的作用机制也是作用于抑制血管生成。有理由可以推测Glenn术后发生肺动静脉瘘也是由于调控失衡造成的[7]。不过这种失衡的原因，现在的研究结论还很难具体阐明，可能是肝脏产生某种抑制血管再生的因子，也可能是肝脏促进血管生成的因子降解。

2一氧化氮通路和肺动静脉瘘的关系在肝胆外科研究肝硬化晚期出现的 “肝肺综合征”的过程中，有研究小组通过小鼠胆道闭锁肝硬化模型，提出受炎症介质的作用，肺组织中诱导性NO合成酶增加，进而使NO合成增加。大量合成的NO激活可溶性谷胱苷肽酶，生成第二信使cGMP，会导致肺血管扩张[8]。肝肺综合征的病理表现与glenn术后肺动脉静脉瘘的表现极为相似。

有些心脏外科的专家设想一氧化氮作为主要的舒张血管的因子，可能会导致肺动脉静脉瘘的发生[9]。关于一氧化氮对于肺动脉静脉瘘的影响，也有不同的观点，它可以舒张血管可以使得通气血流生理的改善，从而减少低氧血症[10]。

近些年来人们对于遗传性毛细血管扩张症的研究中发现来自TGF-β超家族的endoglin and ALK-1基因突变为主要致病性基因。该基因与NOS的表达关系紧密，据此可以确认，NO的合成变化参与了Glenn术后的肺动静脉瘘进展。

1980年研究发现血管内皮细胞受到刺激后释放某种引起血管平滑肌舒张的物质，提出了内皮依赖性舒张因子(Endothelium-dependentrelaxation factor，EDRF)的概念。后来的研究从药理和化学上证明动脉和静脉释放的EDRF是NO或一种极易释放NO且极不稳定的亚硝基化合物。NO经sGC/cGMP途径激活cGMP依赖性蛋白激酶，降低血管平滑肌内的ca2+浓度及下调收缩蛋白，使血管扩张。其机制为：(1)作用于细胞膜而抑制钙离子内流：①直接或通过增加细胞膜超极化间接减少电压门控型钙离子通道的开放，抑制钙离子内流；②抑制受体门控性钙离子通道开放，从而抑制钙离子内流；③通过增加Na+/Ca2+交换或增加Ca2+-ATP酶活性，促进钙离子外流。(2)作用于细胞内质网而降低细胞内钙离子：①减少钙释放通道的开放，降低ca2+释放；②通过提高内质网Ca离子依赖ATP酶的活性，促进钙离子与内质网结合，降低细胞内钙离子浓度。(3)增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性，使肌球蛋白轻链脱磷酸。三种机制最终的效应均使细胞内钙离子浓度降低，激活肌球蛋白轻链磷酸酶，肌球蛋白轻链脱磷酸从而发挥扩张血管效应。

3细胞因子调控和肺动静脉瘘之间的关系遗传性毛细血管扩张症研究显示：TGF-β与肺动静脉瘘的发生有关系。TGF-β是一种强有力的血管生成因子，它通过控制血管内皮细胞和平滑肌细胞分泌细胞外机制的方法促进血管重建。有专家指出通过该途径，选择性抑制TGF-β或将可能成为一种新的预防和治疗Glenn术后肺动静脉瘘的方法。

血管内皮生长因子(VDGF)及其受体表达在Glenn术后的患儿肺组织内对比正常儿童明显升高。显然已经说明肺动静脉瘘与此因子的变化显著存在相关关系。

再有肝脏可以产生胶原蛋白XVⅢ和纤维蛋白溶酶原，这两种物质是有效的血管生成抑制剂前体。肝脏大量分泌这两种物质，并且将它们排入肝静脉系统。通过特异性的蛋白水解酶将前体物质裂解后形成血管生成抑制因子包括内皮抑素和血管抑素。血管抑素是通过抑制或降解血管生成必须的细胞外基质的方式发挥作用。内皮抑素是由胶原蛋白XVⅢ裂解的片段得到。在体外研究中发现它可以抑制内皮细胞增值。

肝脏的作用除了这两种因子，还有别的调控方式。有研究在大鼠肝硬化动物模型中，通过给与肿瘤坏子因子(TNF)-α的抑制剂，可以观察到肺动静脉瘘的进展的到显著抑制。组织学上也可以观察到VEGF和磷酸化的VEGFR-2明显降低[11]。

以上研究是基于肺动静脉瘘继发于病变后新产生的假说，通过对健康的胎羊的研究发现：在出生后1个月内可以检测到肺动静脉瘘，当月龄超过1月后可见到自然消退。因此，有人提出假说肺动静脉瘘可能是继发于疾病的因素，使原始的瘘管开通(Re-open)[12]。

综上所述，控制肺动静脉瘘的进展，网络化的调控机制已经得到共识，如何进一步揭示调控信号相互作用，如果有可能的人为干预调控信号，实现肺动静脉瘘的控制，甚至是逆转，将会非常有临床意义。所以关于该并发症机制的研究可以预见将是近些年来心外科研究的热点。

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(收稿：2016-03-20)

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10.3969/j.issn.1000-7377.2016.09.080