张艳兵，屠洋洋，叶孙志，黄和，王飞海，游涛，郑志强，俞耀军

（1.舟山中医骨伤联合医院 普外科，浙江 舟山 316000；2.温州医科大学附属第二医院 普外科，浙江 温州 325027）



DOF和DOX方案治疗不可切除晚期胃癌的不良反应的对比分析

张艳兵1，屠洋洋2，叶孙志2，黄和2，王飞海2，游涛2，郑志强2，俞耀军2

（1.舟山中医骨伤联合医院 普外科，浙江 舟山 316000；2.温州医科大学附属第二医院 普外科，浙江 温州 325027）

[摘 要]目的：对比研究DOF和DOX方案治疗晚期胃癌的不良反应差异。方法：回顾性分析69例不可切除晚期胃癌患者，其中31例采用DOF方案化疗（奥沙利铂+多西他赛+5-氟尿嘧啶化疗，DOF组），38例采用DOX方案化疗（奥沙利铂+多西他赛+希罗达化疗，DOX组），比较2组间不良反应发生率和严重程度的差别。结果：每组每位患者均完成3～8个周期，DOF组共完成189个周期，DOX组共完成233个周期。以周期统计的不良反应总发生率2组相当，分别为80.0%和81.5%（P＞0.05）；但血液系统不良反应总发生率DOF组高于DOX组，尤以中性粒细胞减少及血小板下降表现明显，发生率分别为48.7%＞33.5%和33.3%＞18.0%（P＜0.05）。非血液系统不良反应总发生率2组相仿（P＞0.05），但口腔黏膜损害和周围静脉炎的发生率DOF组较高，手足综合征及指甲损坏发生率DOX组较高，发生率分别为：41.8%＞15.0%、16.4%＞3.4%、6.9%＜50.6%及4.8% ＜36.5%（均P＜0.05）。以患者例数统计的不良反应总发生率和非血液系统不良反应总发生率2组相仿（P＞0.05），而血液系统不良反应总发生率和III/IV度的比例DOF组较高（P＜0.05）。结论：DOF和DOX方案不良反应发生率总体相当；但DOF方案易出现血细胞下降、口腔黏膜损害和周围静脉炎，且III/IV度比例高，而DOX方案易出现手足综合征和指甲损害等不良反应。

[关键词]胃肿瘤；奥沙利铂；多西他赛；氟尿嘧啶；卡培他滨

目前胃癌仍是世界上病死率第二的恶性肿瘤，每年新增约989 600例患者，约有738 000例患者死亡，其中70%发生在发展中国家；从地理位置看，东亚、南美和东欧国家是高发区[1-2]。我国是东亚发展中国家，是胃癌的高发区，且大多数患者就诊时已属晚期，无法手术切除或已经有远处转移[1-2]。对于晚期胃癌，以氟尿嘧啶为基础的化疗有较好的疗效，可明显延长患者的生存时间，提高生活质量[3-5]。但以往的报道多数注重化疗疗效的研究，对于化疗的不良反应报道较少，本研究着重比较两个不同的三联化疗方案的不良反应发生率及其发生的严重程度。

1　资料和方法

1.1一般资料 收集我院2009年1月至2014年6月间胃肠外科收治的不可手术切除的晚期胃癌（IIIC、IV期）患者69例（DOF组31例，DOX组38例），其中男54例，女15例，年龄38～77岁（中位年龄58岁）；karnofsky体力评分不小于60；无其他原发性恶性肿瘤，先前未进行任何治疗；无消化道活动性出血、腹泻、肠梗阻等症状；无血液及造血系统疾病；肝肾心肺功能基本正常。临床资料见表1，2组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1　2组患者临床资料 [n（%）]

1.2治疗方法

1.2.1DOF方案（奥沙利铂+多西他赛+5-氟尿嘧啶）：多西他赛针60 mg/m2加入5%葡萄糖500 mL中静脉滴注，第1天；奥沙利铂针60 mg/m2加入5%葡萄糖500 mL中静脉滴注，第1天；5-氟尿嘧啶2 000 mg/m2加0.9%氯化钠溶液至216 mL静脉持续给药，第1～第3天。化疗前1天晚上9时肌肉注射地塞米松（DXM）10 mg，同天静脉输注至少1 500 mL液体进行水化，化疗当天凌晨3时再次肌肉注射DXM 10 mg，化疗前肌肉注射非那根针25 mg，同时静脉应用止吐、制酸、保护骨髓等药物后序贯输注多西他赛和奥沙利铂，同时另选静脉通路持续输注5-氟尿嘧啶，每3周为1个周期。

1.2.2DOX方案（奥沙利铂+多西他赛+希罗达）：多西他赛针60 mg/m2加入5%葡萄糖500 mL中静脉滴注，第1天；奥沙利铂针60 mg/m2加入5%葡萄糖500 mL中静脉滴注，第1天；希罗达1 200 mg/m2，分2次口服，第1～14天。化疗前1天晚上9时肌肉注射DXM 10 mg，同天静脉输注至少1 500 mL液体进行水化，化疗当天凌晨3时再次肌肉注射DXM 10 mg，化疗前肌肉注射非那根针25 mg，同时静脉应用止吐、制酸、保护骨髓等药物后序贯输注多西他赛和奥沙利铂，同时口服希罗达，每3周为1个周期。

1.3不良反应评估 化疗后每周复查血常规，如患者出现严重的不良反应则可适当延期或减少剂量。不良反应的具体评价标准参照WHO标准不良反应评估，分为0～IV级。每个周期均进行不良反应评估，最后1个周期评估到化疗后28 d。

1.4统计学处理方法 采用SPSSl3.0统计软件分析。化疗不良反应发生率的比较采用x2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1完成情况 69例患者中，完成3个、4个、6个、7个及8个周期的患者分别为7例、10例、18例、19例及15例。DOF组31例共完成189个化疗周期，DOX 组38例共完成233个化疗周期，2组间差异无统计学意义（P＞0.05），详见表2。DOF组3例患者因不良反应严重在完成3个周期后停止化疗，3例患者因白细胞下降延迟化疗，延迟时间小于1周；DOX组中有4例患者在完成4个周期后停止化疗，其中3例患者因手足综合征严重，1例因血小板下降明显；2例患者因白细胞下降延迟化疗，延迟时间小于1周。2组均未出现严重的肝肾功能损害或因严重不良反应而死亡的病例。

表2　2组患者完成化疗周期情况

2.2根据周期统计的不良反应情况 2组患者不良反应总的发生率相当，分别为80.0%和81.5%（P＞0.05）；但血液系统不良反应发生率前者（为55.0%）高于后者（为36.5%），尤以中性粒细胞减少及血小板下降表现明显，发生率分别为48.7%＜33.5%和33.3%＜18.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）。非血液系统不良反应总发生率2组间差异无统计学意义（P＞0.05），但口腔黏膜损害和周围静脉炎的发生率前者较高，手足综合征及指甲损害后者发生率较高，具体的发生率分别为：41.8%＞15.0%、16.4% ＞3.4%、6.9%＜50.6%及4.8%＜36.5%，差异有统计学意义（P＜0.05）。其他不良反应发生率2组间差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表3。

表3　根据周期统计的2组患者不良反应情况 [n（%）]

2.3 根据患者例数统计的不良反应情况 血液系统不良反应总发生率DOF组高于DOX组，且III或IV级比例较高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；非血液系统不良反应总发生率差异无统计学意义（P ＞0.05）。详见表4。

表4　根据患者例数统计的2组患者不良反应情况 [n（%）]

2.4治疗情况 血液系统不良反应发生后通过皮下注射粒细胞集落刺激因子后可恢复，轻者治疗1～2 d，重者最长治疗15 d，同时进行隔离及预防性应用抗生素治疗；胃肠道反应，通过静推恩丹司琼和/或口服蒙脱石颗粒等药物后能缓解；口腔炎通过口泰液漱口和口服B族维生素等好转；手足综合征、指甲损害及周围神经炎等反应无特效治疗方法，一般给予B族维生素及弥可保等口服治疗，效果欠佳，但多在停用化疗药物后自行好转。

3　讨论

对于不可切除的晚期胃癌，化疗特别是三联化疗疗效显著，文献[3-6]报道其可降低肿瘤的分期，提高手术切除率，延长患者的生存时间，减轻临床症状，提高生活质量，但对于化疗不良反应的描述均比较简单、笼统，没有进行详细的统计分析。

本课题组前期研究对DOF方案的疗效已有报道[5]，不再赘述。本次研究主要对比分析DOF和DOX方案在不良反应方面的差异，结果发现，根据周期统计总的发生率分别为80.0%和81.5%，血液系统发生率为55.0%和36.5%，非血液系统发生率为77.7% 和79.8%，2组均低于以往文献报道。其原因主要是本研究改变了统计的方法：①根据周期统计不良反应记录更加具体详细，因为每个患者均进行多个周期的化疗，而每个周期出现的不良反应不一定相同，甚或没有出现不良反应。②根据周期统计时，每个周期出现不良反应只记录一次，而在以患者例数统计时，只要患者化疗的所有周期中有一次出现过此不良反应即统计为阳性，提高了不良反应的发生率。此结果也可以从以患者例数统计的结果中得到验证，后者总的发生率分别为93.5%和89.5%，高于前者，而与文献[7-13]报道相似。

本研究不管以周期统计还是以患者例数统计，血液系统不良反应发生率DOF组均高于DOX组，尤其是中性粒细胞下降和血小板减少发生率表现明显。且出血液系统III、IV期不良反应比例DOF组明显较DOX组高。在非血液系统不良反应中，口腔黏膜损害和周围静脉炎发生率DOF组高于DOX组，而手足综合征及指甲损害方面正好相反。笔者认为其可能原因为：①氟尿嘧啶是从中心静脉持续泵入，药物很快被心脏泵至全身各个脏器及周围皮肤黏膜，导致局部靶器官很快达到较高的药物浓度并且持续保持高浓度至少72 h，迅速且持续对靶器官产生损害；而希罗达为间断口服进入肠道吸收，到达肝脏，经过肝脏代谢后产生氟尿嘧啶样药物，再回流入心脏后到达靶器官，其浓度相对较低且为高低波动，对靶器官的损害相对较小。②氟尿嘧啶为抗代谢类化疗药物，其通过抑制细胞DNA的合成，影响细胞的有丝分裂。其对细胞的合成，尤其是血液细胞的合成影响明显。③手足综合征的发生多见于接受氟尿嘧啶及其衍生物和脂质多柔比星治疗的患者，是一种剂量依赖性的不良反应，其发生与人体指（趾）端胸苷磷酸化酶（TP）和双氢嘧啶脱氢酶（DPD）的表达较高有关。DOF方案静脉持续泵入氟尿嘧啶浓度较高，对静脉的刺激较强，特别通过外周静脉输入时易发生静脉炎，但持续3 d，到下一个周期时间较长，药物不易蓄积；而DOX方案卡培他滨持续口服14 d，通过TP和DPD的催化易导致局部氟尿嘧啶的蓄积，同时卡培他滨本身在汗腺中聚集并且会随汗腺进行分泌，也可产生的局部组织的损害[14-15]。

奥沙利铂特异性的周围神经炎及其他无药物特异性的不良反应如乏力、恶性、呕吐等，2组间发生率差异无统计学意义，且与文献[3，5-6]报道一致。这是因为本研究两个三联方案另外两种化疗药物剂量、给药方式及化疗的周期均无差别。

总之，本研究不管以周期统计还是以患者例数统计的总的不良反应发生率2组均相当，但是血液系统不良反应发生率DOF方案明显高于DOX方案，且III、IV级反应较多；DOF方案口腔黏膜损害和周围静脉炎发生率较高，而手足综合征及指甲损害发生率DOX方案较高。

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（本文编辑：丁敏娇）

·读者·作者·编者·

Contrastive analysis of the foxic and adverse reaction of DOF vs DOX in the treatment of advanced un-resectable gastric cancer

ZHANG Yanbing1,TU Yangyang2,YE Sunzhi2,HUANG He2,WANG Feihai2,YOU Tao2,ZHENG Zhiqiang2,YU Yaojun2.1.Department of General Surgery,Zhoushan Orthopedics and Traumatologic Hospital of TCM,Zhoushan,316000; 2.Department of General Surgery,the Second Affi liated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou,325027

Abstract:Objective:To contrastive study the toxic and adverse events of DOF and DOX scheme in the treatment of advanced unresectable gastric cancer.Methods:Clinical data of 69 advanced gastric cancer,including 31 treated in DOF and 38 in DOX,were analyzed retrospectively in order to compare the adverse event ratesbook=61,ebook=65and severity level in both groups.Results:Both groups underwent 3 to 8 cycles,there were 189 cycles in DOF and 233 cycles in DOX respectively.The total adverse event rates were undifferentiated at 80.0% and 81.5% when statistical analyzed by cycles (P＞0.05).But the total hematologic toxicity in DOF were higher than those in DOX,especially neutropenia and thrombocytopenia which respectively were 48.7% vs 33.5% and 33.3% vs 18.0% (P＜0.05).Though the total non-hematologic toxicity were similar in both groups,the stomatitis and peripheral phlebitis were higher in the former,while opposite to the hand-foot syndrome and nail toxicity,the rates respectively were 41.8% vs 15.0%,16.4% vs 3.4%,6.9% vs 50.6% and 4.8% vs 36.5% (P＜0.05).We concluded the same results that the total hematologic toxicity and its 3/4 grade in DOF were higher than those in DOX (P＜0.05),however the total adverse event rates and the total non-hematologic toxicity were similar in both groups (P＞0.05),while the data were statistical analyzed by patients.Conclusion:Though the total adverse event rates are undifferentiated,the hematologic toxicity,stomatitis and peripheral phlebitis are more frequently occurred in DOF,and the hand-foot syndrome and nail toxicity are higher in DOX.

Key words:stomach neoplasms; oxaliplatin; docetaxel; fl uorouracil; capecitabine

通信作者：俞耀军，副主任医师，Email：yuyaojun@sohu.com。

作者简介：张艳兵（1982-），男，江苏宿迁人，主治医师，硕士。

收稿日期：2015-04-07

[中图分类号]R735.2

[文献标志码]B

DOI:10.3969/j.issn.2095-9400.2016.014