杨红玲　孙　焱　刘　帆　肖本胜　沈志强

1.云南省第三人民医院心内科，云南　昆明　650011；2.云南昆明医科大学药学院，云南　昆明　650504



叶酸和维生素B12辅助治疗老年慢性心力衰竭120例临床观察

杨红玲1孙焱1刘帆1肖本胜1沈志强2*

1.云南省第三人民医院心内科，云南昆明650011；2.云南昆明医科大学药学院，云南昆明650504

【摘要】目的：观察叶酸和维生素B12辅助治疗老年慢性心力衰竭后(Chronic Heart Failure，CHF)患者临床疗效及治疗前后心脏彩超、血脂、炎性因子、氧化和抗氧化能力的变化。方法：240例老年CHF患者随机分为对照组和治疗组，每组为120例，对照组采用强心、利尿、扩血管等常规治疗；观察组在对照组给药基础上加用叶酸和维生素B12口服治疗，治疗时间为12周，12周后比较治疗前后超声心动图、血脂、炎性因子、氧化和抗氧化能力的变化特点。结果：治疗后观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)；两组治疗后LA、LVDd、LVDs、ISA、CHOL、TG、LDL-C、MDA、IL-1α、IL-1β、ANG-II、ET-1以及TNF-α明显高于治疗前(P<0.05)，EF、HDL-C、GSH、SOD以及T-AOC明显高于治疗前(P<0.05)；治疗组治疗后，EF、GSH、IL-1α、IL-1β、ANG-II、ET-1以及TNF-α明显高于对照组治疗后(P<0.05)，MDA明显低于对照组治疗后(P<0.05)，其它检验指标治疗组治疗后与对照组治疗后相比没有差异。结论：在西医常规治疗的基础上给予老年CHF患者补充叶酸和维生素B12辅助治疗CHF，能显著改善老年CHF患者心功能，降低炎症反应，提高抗氧化能力，值得临床推广应用。

【关键词】慢性心力衰竭； 叶酸； 维生素B12； 临床疗效； 炎性因子； 氧化和抗氧化能力

随着我国经济的发展，人们生活水平也相应提高，我国已经成为心血管相关疾病的高发区，由此带来的慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure，CHF)的发病率逐年增加[1]。CHF临床心脏检查主要可有心脏发生病理性改变、泵血功能异常、心律失常等，同时其可变现为心血管系统和内分泌激活等临床综合征[2]。本病病死率很高，属于各种心脏疾病的严重阶段。有研究显示，患者血清中同型半胱氨酸升高可能参与了本病的进展，但在心力衰竭患者中辅助添加降低同型半胱氨酸的药物叶酸和维生素B12是否可以抑制本病的进展暂时还缺少相关方面的文献报道[3]。现将云南省第三人民医院心内科近年来收治的慢性心力衰竭患者给予叶酸和维生素B12治疗，并与没有添加叶酸和的维生素B12患者做比较，以探讨叶酸和维生素B12是否有治疗CHF的临床应用价值。

1资料与方法

1.1一般资料选取2012年1月到2015年1月云南省第三人民医院心内科收治的240例慢性心力衰竭患者，本次纳入的患者均排除了肥厚型心肌病、瓣膜性心脏病、有脑卒中史、3个月内发生心肌梗死、房室传导阻滞、心动过缓、有明显的肝肾功能损害、有严重呼吸道疾病以及糖尿病严重并发症的患者。240例患者随机分为对照组和观察组各120例，对照组男70例，女50例，年龄为60～81岁，平均年龄为(69.9±4.8)岁，患者心衰病程22～125个月，平均为(75.5±20.3)个月，按心功能分级可分为Ⅱ级50例，Ⅲ级59例，Ⅳ级11例。观察组男72例，女48例，年龄为60～80岁，平均年龄为(68.3±4.7)岁；心衰病程为23～132个月，平均为(67.4±23.6)个月，按心功能分级分为Ⅱ级48例，Ⅲ级64例，Ⅳ级8例，两组患者在性别、年龄、NYHA分级方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2心衰诊断标准①X线胸片可见患者心脏增大；②心动图多普勒超声技术测定左室的收缩和舒张功能主要测定患者的房室内径，瓣膜狭窄，室壁厚度，关闭不全程度等，同时测定患者的左室舒张末期容量(LVEDV)以及收缩末期容量(LVESV)，并计算LVEF。之后根据美国纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)确定的心功能等级，将患者分为I、II、III以及IV四个等级。

1.3治疗方法对照组患者治疗给予西医常规治疗，治疗方法根据患者病情和症状的不同给予非药物疗法和药物治疗法结合治疗。非药物治疗法主要要求患者低盐饮食，低脂摄入，限定饮水量，戒烟戒酒，吸氧以及要求患者适当运动等。药物治疗给予患者使用强心剂、利尿药、β受体阻滞剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)以及硝酸酯类等。治疗组在对照组治疗基础上加用叶酸和维生素B12治疗，叶酸治疗量为1次5mg，一天3次；维生素B12治疗量为1次4片，一日1次。

1.4血液收集方法患者采血采用静脉采血法,采血部位为肘静脉。采血器材为一次性注射器，采血时为保证实验的精确，要求患者患者采血时为直立位，并且所有患者在采血前均12～24 h前禁食高脂高糖饮食及禁大量补水，在12 h前完全禁食及进水。血液收集量为10ml，其中取4ml立即交给我院检验科检查肾功能(检测仪器为雅培全自动生化仪)，剩下的血液用4℃离心机进行离心(4000r/min离心5min，离心半径3cm)，离心后收集上清液至于1.5ml的离心管中并置于-80℃超低温冰箱保存备用。

1.5试剂盒及测定方法总胆固醇(Cholesterol Total，CHOL)、甘油三酯(Trilaurate Glycerin，TG)、低密度脂蛋白(Low Densith Lipoprotein-C，LDL-C)以及高密度脂蛋白(High Density Lipoprotein-C，HDL-C)交由我院检验科进行测定，测定仪器为雅培C8000全自动生化仪。谷胱甘肽(Glutathione，GSH)、超氧化物歧化酶(SuperOxide Dismutase，SOD)、丙二醛(MalonDiAldehyde，MDA)以及总抗氧化能力(Total AntiOxidant Capacity，T-AOC)试剂盒购于南京建成生物工程研究所；白细胞介素-1α(InterLeukin-1α，IL-1α)、白细胞介素-1β(InterLeukin-1β，IL-1β)试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司；肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)检测试剂盒购于深圳市炬英生物科技有限公司；人血管紧张素II试剂盒(Angiotensin- II，ANG-II)购于上海邦景实业有限公司、内皮素-1(Endothelin-1，ET-1)试剂盒购于上海纪宁生物科研有限公司。

1.6疗效评价患者治疗效果根据心功能改善情况划分为显效、有效以及无效三个标准，其中显效是指患者心功能改善2级或2级以上;有效是指患者心功能改善l级；无效是指患者心功能没有变化、恶化以及在治疗期间死亡病人。

1.7统计学处理所有数据均采用SPSSl9.0统计软件进行分析，计量资料以均数加减标准差表示，采用t检验，计数资料采用卡方检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1两组临床疗效比较治疗后，对照组显效42例(35.00%)，有效53例(44.17%)，无效25例(20.83%)，总有效率为80.17%；治疗组48例(40.00%)，有效60例(50.00%)，无效12例(10.00%)，总有效率为90.00%；治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。

2.2患者基本情况两组患者伴随病、并发症、危险因素及主要病因比较，观察组和对照组相比无统计学差异。详见表1。

表1　两组伴随病、并发症、危险因素

2.3治疗前后心功能比较治疗前后二组心脏超声检查可见，对照组与治疗组治疗后LA、LVDd、LVDs以及ISA相较于治疗前明显降低(P<0.05)，EF明显升高(P<0.05)，治疗后治疗组LA、LVDd、LVDs以及ISA略低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，EF则高于对照组(P<0.05)。参见表2。

±s)

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，#P<0.05。

2.4治疗前后血脂比较对照组与治疗组治疗后总胆固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)以及低密度脂蛋白(LDL-C)相较于对应组治疗前明显降低(P<0.05)，高密度脂蛋白(HDL-C)明显升高(P<0.05)；，治疗后治疗组CHOL、TG以及LDL-C略低于对照组，HDL-C明显略高于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

项目/组别CHOLTGHDL-CLDL-C对照组治疗前6.26±1.132.59±0.410.90±0.214.01±1.32治疗后5.50±0.90*2.28±0.47*1.13±0.243.07±1.01*治疗组治疗前6.13±1.122.67±0.460.86±0.254.06±1.14治疗后5.41±0.62*1.93±0.37*1.15±0.18*2.92±1.33*

注：与治疗前相较，*P<0.05。

2.5治疗前后氧化和抗氧化能力比较对照组、观察组治疗后分别与相应组别治疗前相比GSH、SOD以及T-AOC明显升高(P<0.05)，其中MDA治疗组治疗后明显低于对照组治疗后(P<0.05)，GSH治疗组治疗后明显高于对照组治疗后(P<0.05)，而SOD以及T-AOC治疗组治疗后略高于对照组治疗后，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

±s)

注：与治疗前相比，*P<0.05，与对照组相比，#P<0.05。

2.6治疗前后炎性因子比较炎性因子IL-1α、IL-1β、ANG-II、ET-1以及TNF-α几个指标，治疗后与对应组别治疗前相比明显降低(P<0.05)，治疗组治疗后也明显低于对照组治疗后(P<0.05)。详见表5。

项目/组别IL-1αIL-1βANG-ⅡET-1TNF-α对照组治疗前201.33±45.52194.53±51.421233.58±232.79112.33±30.4144.77±12.31治疗后152.42±37.92*158.46±40.12*775.67±278.51*72.53±26.64*37.26±12.26*治疗组治疗前198.24±41.36200.52±20.451208.26±230.56110.64±32.9341.21±17.56治疗后130.22±35.26*#132.36±46.67*#589.81±225.41*#57.42±25.49*#32.60±15.38*#

注：与治疗前相比，*P<0.05，与对照组相比，#P<0.05。

3讨论

心血管疾病是严重危害人类生命和健康的一大疾病，最新的研究显示目前全球范围内CHF患者数量高达3250万，其数量正以每年200 万的速度递增[4]，心脑血管疾病在全球范围的死亡原因中位居前三位，而CHF作为各种心脏疾病发生和发展的一个后期阶段，其正在逐步成为影响本世纪人们健康的一大心血管病症。有研究[5]调查上海地区1980，1990和2000年2178例心衰住院患者流行病学研究，随着β受体阻滞剂和ACEI在临床中的广泛应用，心衰患者住院病死率由1980年的15.4%发展到1990年的12.3%再下降到当前的6.2%，但心衰的发病率却呈现出普遍上升的趋势，这可能与我国人口的老龄化和饮食起居习惯有关[6]。CHF主要由心肌病、心肌梗死、心脏负荷过重、氧化和抗氧化能力失衡、炎症因子、血脂过高等多种原因引起[7]。本病发病前期患者均有一定的心肌病理学损伤，这些损伤可造成心脏泵血以及充盈能力的低下[8]，一旦进入III期，需尽早救治，否则可威胁患者生命。

近年来关于高同型半胱氨酸血症的研究受到了众多学者的关注。有研究[9]显示CHF患者生化指标异常和心肌细胞的死亡有着直接的关系，血中TNF-α增高是左室功能不全从无症状到有症状进展的重要生物学标志炎性指标，TNF-α可抑制血管内皮细胞一氧化氮(NO)合成酶活性，降低NO所致血管舒张作用，并激活多种生长因子以及细胞粘附因子从而引起内皮功能，当内皮细胞受到刺激，可以合成并释放内皮素-1(endothelin，ET-1)，ET-1的升高是心衰发病原因的一个关键因子[10-11]。另有研究表明[12]，组织缺氧，氧化代谢增强及儿茶酚胺水平增高均可刺激前ET-1原的转录，从而造成心衰的发生和发展。越来越多的资料表明，心力衰竭时机体(包括心脏本身)处于氧化应激状态，充血性心力衰竭患者与正常人的对比，患者红细胞SOD和血浆SOD活性均明显低于对照组，且心衰程度越重，SOD活性越低；心力衰竭也会产生大量儿茶酚胺、血管紧张素 (Agn)、内皮素等缩血管物质和肿瘤坏死因子，IL-1，IL-6等促炎性细胞因子来增加氧化应激对心脏造成损伤[13]。

心力衰竭患者几乎均有体内同型半胱氨酸增高的表现，目前降低同型半胱氨酸最好的办法是给予补充叶酸以及维生素B12等[14]。本次研究基于血液中高浓度的同型半胱氨酸可能是促进慢性心衰的发生因子，为此我们将本次收集的240例患者随机分为对照组和治疗组两组，每组分120例，观察是否服用维生素B12以及叶酸可以有效的辅助治疗患者。研究结果治疗后观察组总有效率(90.00%)明显高于对照组(80.17%)，提示辅助给予患者补充叶酸和维生素B12可以显著地改善患者慢性心衰症状。治疗组和对照组治疗后LA、LVDd、LVDs、ISA明显低于相应组别治疗前，EF明显高于相应组别治疗前，提示在治疗患者心衰方面，两种治疗方法都有明显的疗效。CHOL、TG、LDL-C、MDA、IL-1α、IL-1β、ANG-II、ET-1以及TNF-α明显低于对应组别治疗前，而HDL-C、GSH、SOD以及T-AOC明显高于相应组别治疗前，提示两种治疗方法对患者血脂、炎性因子以及氧化和抗氧化能力均有一定的调节作用。治疗组治疗后，EF、GSH、IL-1α、IL-1β、ANG-II、ET-1以及TNF-α明显高于对照组治疗后，MDA明显低于对照组治疗后，其它检验指标治疗组治疗后与对照组治疗后相比则没有统计学意义，提示在给予CHF患者治疗中添加叶酸和维生素B12可以提高患者有效率是通过改善炎症反应以及调节氧化和抗氧化能力实现的，对血脂改善作用不大。

综上所述，在常规治疗的基础上给予老年CHF患者叶酸和维生素B12辅助治疗，能改善老年CHF患者心功能，减轻临床症状，提高临床疗效，而叶酸和维生素B12价格较为低廉，因此值得临床使用。

参考文献

[1]顾东风, 黄广勇, 何江. 中国心力衰竭流行病学调查及其患病率[J]. 中华心血管病杂志,2003,31(6) :3-6.

[2]邵玲.脑心通治疗慢性心力衰竭的临床疗效及对生活质量的影响[J].中国老年学杂志,2015,35(7):1781-1782.

[3]李艳兰.慢性心力衰竭病人左室射血分数与血清NT-proBNP及Hcy水平的相关性[J].中国老年学杂志,2014,34(10):2722-2723.

[4]单红,彭翔,彭建强,等.慢性心力衰竭社区疾病管理模式探索[J].中国全科医学,2014,17(19):2251-2254.

[5]佟翠艳,何瑞,李春辉.老年慢性心力衰竭临床特点及药物治疗分析[J].中国医药导报,2014,11(9):57-61.

[6]Anversa P, Kajstura J. Vertricular myocytes are not terminally differentiated in the adult mammalian heart[J]. Circ Res,1998, 83:1-14.

[7]肖本胜,郭涛.心力衰竭严重程度与生化指标的关系[J].慢性病学杂志,2013,14(11):837-840.

[8]Melanie Hoch, Philipp Fischer, Britta Stapel,et al.Erythropoietin Preserves the Endothelial Differentiation Capacity of Cardiac Progenitor Cells and Reduces Heart Failure during Anticancer Therapies[J].Cell stem cell.2011,9(2):131-143.

[9]胡晓颖,张晓光.高同型半胱氨酸血症与疾病的关系[J].山东医药,2010,50(1):114-115.

[10]Francis G. Spinale, Joseph S. Janicki, Michael R. Zile.Membrane-Associated Matrix Proteolysis and Heart Failure[J].Circulation Research.2013,112:195-208.

[11]Christine S. Zuern, Karin A.L. Müller1, Peter Seizer1,et al.Cyclophilin A predicts clinical outcome in patients with congestive heart failure undergoing endomyocardial biopsy[J].European Journal of Heart Failure.2013,15(2):176-184.

[12]Peter Seizera, Tobias Geislera, Boris Bigalkea,et al.EMMPRIN and its ligand Cyclophilin A as novel diagnostic markers in inflammatory cardiomyopathy[J].International Journal of Cardiology.2013,163(3):294-303.

[13]K Dickstein, AE Till, T Aarsland,et al.The pharmacokinetics of enalapril in hospitalized patients with congestive heart failure[J].British Journal of Clinical Pharmacology. 1987, 23(4): 403-410.

[14]Vizzardi Enrico， Bonadei Ivano，Zanini Gregoriana，et al.Homocysteine and Heart Failure: An Overview[J]. Recent Patents on Cardiovascular Drug Discovery.2009,4(1):15-21.

Clinical efficacy After Adjuvant Treated Used Folic acid and vitamin B12 in elderly patients with chronic heart failure

YANG Hongling1SUN Yan1LIU Fan1XIAO Bensheng1SHEN Zhiqiang1*

1.Department of Cardiology,The Third People＇s Hospital， Kunming 650011,China;2.Pharmaceutical College, Kunming Medical University, Kunming 650500,China;

Abstract:Objective To evaluate the clinical efficacy of folic acid and vitamin B12 adjuvant treatment elderly patients with chronic heart failure (CHF) patients, analyses blood lipids, inflammatory factors, oxidation and antioxidant capacity before and after treatment. Methods 240 cases elderly CHF patients were randomly divided into control and treatment groups, control group given a strong heart, diuretic, vasodilator and other conventional treatment; observation group on the basis of the control group use folic acid and vitamin B12oral treatment, the treatment time was 12 weeks, before and after the use of echocardiography changes in the characteristics of patients while comparing lipids, inflammatory factors, oxidation and antioxidant capacity after treatmen. Results After treatment, the total efficiency of the observation group (90.00%) was significantly higher (80.17%), P<0.05; post-treatment group and the post-control group LA, LVDd, LVDs, ISA, CHOL, TG, LDL-C, MDA, IL-1α, IL-1β, ANG-II, ET-1 and TNF-α was significantly higher than the previous corresponding group (P<0.05), EF, HDL-C, GSH, SOD and T-AOC obvious higher than the corresponding groups; post-treatment group, EF, GSH, IL-1α, IL-1β, ANG-II, ET-1 and TNF-α significantly higher after treatment, MDA was significantly lower, other test indicators the treatment group of after treament compared to control groups of after treament are not statistically significant. Conclusion given folic acid and vitamin B12 in elderly CHF patients in the adjuvant treatment on the basis of conventional medicine can improve heart function in elderly patients with CHF, reduce symptoms, improve clinical efficacy, worthy of clinical use.

Key words:chronic heart failure; folic acid; vitamin B12; clinical efficacy; inflammatory cytokines; oxidation and antioxidant capacity

(收稿日期：2015.11.08)

【中图分类号】R287

【文献标志码】A

【文章编号】1007-8517(2016)03-0116-04

作者简介：杨红玲，女，副主任医师，长期从事心血管的科研及临床治疗。通信作者：沈志强，E-mail：shzhq21cn@qq.com

基金项目：国家自然科学基金(81160401)；云南省科技厅面上项目(2011FB152)；云南省科技计划项目(2013FB103)。