罗佳佳，褚以德，李瑜琳(青海大学研究生院，西宁8008；青海省人民医院)



慢性肾脏病微炎症状态及其与营养不良关系的研究进展

罗佳佳1，褚以德2，李瑜琳2(1青海大学研究生院，西宁810028；2青海省人民医院)

摘要：慢性肾脏病(CKD)患者普遍存在微炎症状态，表现为全身循环中炎性因子的轻度持续增高，其发生与CKD时氧化应激反应增强、血管紧张素Ⅱ分泌增加、血脂代谢紊乱、持续存在代谢性酸中毒、并发继发性甲状旁腺功能亢进症等有关。CKD患者微炎症状态是导致营养不良的重要因素，与微炎症有关的TNF-α、瘦素、脂联素等炎症因子均参与了CKD患者营养不良的发生。

关键词：微炎症；炎症因子；慢性肾脏病；营养不良

慢性肾脏病(CKD)是各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍，进展至终末期易出现多种并发症，威胁患者生命。微炎症是一种由非病原微生物感染引起的低强度、慢性持续性、非显性的炎症状态，表现为全身循环中炎症标志蛋白及炎性细胞因子的轻度持续增高。研究发现，除高血压、高血脂、高血糖等危险因素外，CKD过程中伴有的微炎症也是导致营养不良、贫血、动脉粥样硬化等的重要因素。Young等[1]认为，营养不良-炎症反应综合征(MICS)是导致CKD患者发生心血管疾病、预后不良和高死亡率的主要原因。本文就微炎症在导致CKD患者营养不良中的作用进行综述。

1CKD微炎症的发生机制

CKD微炎症是在CKD基础上，在多因素、多种因子共同参与下发生的免疫炎症反应，主要表现为血清炎症因子IL-6、TNF-α、CRP、血清淀粉样蛋白A等轻度持续升高。CKD对肾脏造成的继发性损害是微炎症发生的病理基础。目前认为，CKD各期均存在一定程度的微炎症反应，如CKD 2期后可出现炎症标志蛋白CRP、脂蛋白α升高，并随肾脏病进展炎症状态逐渐加重[2]。

1.1氧化应激反应增强CKD患者由于肾小球滤过率下降，可使自由基等氧化产物清除减少发生蓄积，导致机体氧化及抗氧化系统失衡，促进炎症反应的发生。在CKD早期即已出现抗氧化能力下降，且随肾损害进展而不断加重[2]。CKD时蓄积的活性氧簇(ROS)可作为信号分子，诱导IL-6、 CRP等的合成[3]。CKD循环中炎症因子水平的升高又会进一步加重氧化应激，如CRP与中性粒细胞表面的Toll样受体结合，可促进超氧化物的释放，可能与体内抗氧化物质的减少有关[4]。氧化应激及微炎症状态对肾脏组织细胞脂质和蛋白、血管内皮、线粒体DNA等可造成直接损害，促进肾功能进一步恶化。由此表明，氧化应激与微炎症密切相关并相互影响，在CKD的进展中发挥协同作用。

1.2AngⅡ分泌增加CKD时肾脏处于缺血状态，可激活RAS系统使AngⅡ分泌量增加。AngⅡ是RAS系统的主要活性物质，除具有收缩血管、维持机体钠稳态等生理作用外，还可参与微炎症状态的形成，被视为一种新的促炎因子。CKD时AngⅡ可通过AT1受体直接刺激肝脏细胞分泌CRP，通过ROS-ERK1/2、JNK、NF-κB信号通路发挥促炎作用[5]。AngⅡ还可刺激JAK2、STAT3磷酸化，直接激活单核细胞促进IL-6、TNF-α分泌，刺激血管平滑肌细胞增生、肥大，促进细胞外基质生成，使肾小球动脉硬化、狭窄，导致肾脏组织纤维化[6]。在AT1、AT2两种受体共同参与下，AngⅡ不仅使TNF-α基因表达上调，还导致特异性受体TNFR1、TNFR2含量增加，对肾脏足细胞形成长期慢性损害[7]。AngⅡ还可通过SIRT1-FOX3a信号通路减少锰超氧化物歧化酶(MnSOD)mRNA的表达，诱发线粒体发生氧化应激，间接参与微炎症的发生[8]。

1.3血脂代谢紊乱CKD患者多合并脂代谢紊乱，其中高TG血症、低HDL血症较常见，与CKD时脂蛋白代谢相关的酶及受体调节障碍有关。肾功能不全常存在胰岛素抵抗和继发性甲状旁腺功能亢进，可引起卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT)、载脂蛋白A (apo A)-1、肝脂解酶活性下降，胆固醇转移蛋白(CETP)活性增加，最终导致血HDL-ch减少。HDL-ch能通过减少氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的产生发挥抗氧化作用，抑制血管内皮损伤及炎症反应。研究证实，炎症标记物如CRP、IL-6、TNF-α、NF-κB、黏附分子、血浆淀粉样蛋白A(SAA)、纤维蛋白原、sCD40配体等与血脂水平密切相关[9]。李寿霖等[10]研究发现，高脂血症患者IL-6及CRP均升高，并与TG、TC水平有关。此外，高脂血症还可刺激促炎因子高迁移转率族蛋白1(HMGB1)的生成，释放IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子[11]。

1.4持续存在代谢性酸中毒慢性肾脏病患者由于肾小管分泌H+障碍、重吸收HCO3-能力下降，或磷酸、硫酸等酸性代谢产物排泄障碍而潴留，可发生代谢性酸中毒。长期处于酸性环境可导致炎症反应的发生。钱英俊等[12]认为，代谢性酸中毒对微炎症的影响主要取决于持续的时间。发生代谢性酸中毒时，NF-κB信号通路可上调iNOS基因的表达，促进NO释放，通过增加肾血流量反馈性发挥肾保护作用。因此，CKD患者若长期处于酸中毒状态，可能通过刺激炎症因子产生而延缓肾脏功能恶化。

1.5并发继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)SHPT是CKD的常见并发症，以血清甲状旁腺激素(PTH)水平升高、甲状旁腺增生、钙磷代谢紊乱为主要特征。PTH是肾性骨营养不良、血管钙化、心血管结构和功能改变、免疫功能紊乱、贫血等的重要影响因素。高PTH可抑制调节性T细胞的产生，使机体免疫功能下降，促进炎症反应。

1.6透析治疗相关因素对于行透析治疗的CKD患者而言，腹膜透析、血液透析治疗均可加重患者的微炎症状态，这与透析管路、透析液、腹膜转运功能、透析膜、透析方式等因素有关。①透析管路：腹膜透析管及深静脉置管作为体内异物，可激活免疫防御系统，刺激单核巨噬细胞分泌炎症因子。透析置管及动静脉瘘反复穿刺破坏皮肤屏障，也可增加病原感染的风险，导致炎症因子水平升高。②透析液：透析液中的微生物可激活内毒素反应，导致炎症标记物IL-6、CRP明显增加。另外，高渗、高糖透析液对腹膜透析患者的腹膜是一种长期刺激，也可促进蛋白质、脂质、核酸的氨基发生非酶促糖基化反应，活化转录因子NF-κB，从而促进IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子分泌。③腹膜转运功能：腹膜溶质转运是腹膜透析的核心环节。研究表明，透析液/血浆肌酐比值与血浆CRP呈正相关，提示较高的腹膜转运是微炎症状态变化的影响因素。④透析膜：透析膜的生物相容性与炎症反应密切相关。应用传统的纤维膜材料透析后，血清炎症因子水平升高，这可能与其表面的羟基脂多糖激活补体旁路途径有关。⑤透析方式：普通血液透析能较好地清除肌酐、尿毒等小分子物质，而对中、大分子物质的清除能力较差，可能导致IL-6、TNF-α等蓄积，加重炎症状态。

2CKD微炎症因子与营养不良的关系

2.1TNF-α与营养不良微炎症因子TNF-α可直接影响CKD患者蛋白质的合成和分解代谢。动物实验证实，血浆TNF-α与白蛋白、体质量呈显著负相关，与呼吸肌蛋白分解代谢率呈正相关，提示TNF-α可能参与了营养不良的发生。TNF-α还可直接激活ATP-泛素依赖途径，增加蛋白水解，引起骨骼肌消耗、体质量下降[13]。TNF-α还可能减少脂肪的合成，促进脂肪分解和脂肪细胞凋亡。Cawthorn等[14]研究发现，TNF-α可抑制3T3-L1前脂肪细胞脂肪生成，这需要受体TNFR1介导及β-连环蛋白/TCF4信号通路参与。

2.2瘦素与营养不良瘦素是脂肪细胞分泌的一种蛋白类激素。CKD时，由于肾脏清除减少及炎症因子刺激合成增加，瘦素水平往往升高。CRP可引起瘦素抵抗，加重高瘦素血症。瘦素升高后可反馈抑制下丘脑，使食欲减退、糖脂能量消耗增加。瘦素还可通过脂肪细胞表面相应受体直接发挥作用，抑制脂肪生成，增加脂肪水解，并增强脂肪酸和葡萄糖的分解代谢。此外，瘦素可能直接影响骨骼肌的生长，这与p44/42MAPK信号通路激活有关[15]。

2.3血清脂联素与营养不良血清脂联素也是脂肪细胞因子的一种，目前被认为是负性炎症因子，CKD时升高的脂联素具有抗炎、抗动脉粥样硬化的作用，可通过提高胰岛素敏感性、促进脂肪酸氧化和葡萄糖吸收、增强糖脂代谢参与营养不良。CKD晚期及透析治疗患者，血清脂联素水平升高，并与CRP、BMI、TG呈负相关，考虑炎症发生可能反馈性引起脂联素升高以发挥保护作用。CKD还可能改变脂联素调控基因的表达，抑制其炎症保护作用，间接加重营养不良状态[16]。

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(收稿日期：2015-07-20)

中图分类号：R364.5；R591.5

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2016)14-0107-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.14.042

基金项目：青海省科技计划资助项目(2014-ZJ-747)。