吴飞　易光明综述　冯梅　郎锦义△审校

(1.西南医科大学，四川 泸州　646000；2. 四川省肿瘤医院，四川 成都　610041)



磁共振弥散加权成像对头颈部肿瘤放疗后涎腺功能的评价研究进展

吴飞1，2易光明1，2综述冯梅2郎锦义2△审校

(1.西南医科大学，四川 泸州646000；2. 四川省肿瘤医院，四川 成都610041)

摘要口干症是头颈部肿瘤患者放射治疗后的严重并发症之一，它会导致患者治疗后期的生活质量受到明显的影响。目前对头颈部肿瘤患者涎腺放射性损伤的关注越来越多。但是针对涎腺的放射性损伤，目前还缺乏一种确切的评定方法。随着磁共振功能成像的发展，磁共振弥散加权成像(Diffusion-weighted imaging，DWI)在评价涎腺放射性损伤方面已有一定的进展，本文将对DWI在头颈部肿瘤及放疗后涎腺功能的评价研究进展作一综述。

关键词：口干症；磁共振弥散加权成像(DWI)；放疗；涎腺功能

近年来由于环境因素、饮食习惯、生活方式等的改变，头颈部肿瘤的发病率逐年提高[1]。头颈部肿瘤发生多样，解剖位置特殊，而放疗能够在根治肿瘤的基础上很好的保留正常器官的功能与外观，决定了放疗在头颈部肿瘤治疗中的重要地位。放射治疗作为头颈部肿瘤治疗的必要手段，其疗效已经得到了广泛认可。它不仅是治疗鼻咽癌的首选手段，在喉癌、下咽癌、口咽癌等肿瘤的治疗中也占有举足轻重的作用。相关报道指出半数以上(甚至更多)的头颈部肿瘤患者会接受放疗[2]。

口干症是头颈部肿瘤患者放疗后最常见的并发症之一，其也常常是影响患者放疗疗效及生活质量的不利因素[3-6]。由于涎腺解剖位置表浅，并且常常与靶区位置毗邻，在头颈部肿瘤放疗时常常被包含在照射射野内，因此，涎腺功能都会出现不同程度的损伤，导致涎腺导管及细胞受损，唾液分泌量减少，出现不同程度的口干症状。

在现代肿瘤诊疗观念下，如何提高患者的生存质量日益受到关注。目前对口干症的评价及涎腺功能的检测尚没有统一的标准。随着核磁共振技术的发展，功能影像在肿瘤诊断、疗效及预后检测方面的优势逐渐凸显。磁共振弥散加权成像(Diffusion-weighted imaging，DWI)是目前在活体上对水分子运动进行测量与成像的唯一的无创性方法，现已有DWI评价头颈部肿瘤放疗前后唾液腺功能的相关研究。本文对磁共振弥散加权成像对头颈部肿瘤及放疗后的涎腺功能的评价研究做一综述。

1磁共振弥散加权成像的基本原理及应用情况

DWI是目前可以在活体上对运动的水分子进行测量与成像的唯一无创性方法，可以反映人体各种组织的空间组成信息及病理生理状态下各组织之间水分子交换的功能情况。弥散即扩散是指分子的微观的、随机的热运动，物理学上称之为布朗运动。生物体内水分子扩散程度的影响因素较多，目前主要研究的有扩散敏感系数b值、扩散系数D值[7]，其中D值受多种生理因素的影响较大，因此常用表观扩散系数(Apparent diffusion coefficient，ADC)来描述活体内水分子的扩散情况。由于不同组织内的生物结构及水分子含量不同，细胞与细胞外水分子含量亦不同，其扩散系数亦不同。病理情况下，细胞密度和细胞外间隙的变化亦可导致组织的扩散系数发生变化。利用测定ADC的方法通过评价组织细胞中水的含量变化反映涎腺的功能状况，由于其可以被量化，所以较单纯的通过形态学评价的传统影像学方法更具有客观性和说服力。

Le Bihan等将DWI首次应用于生物组织，早期主要用于急性脑缺血的诊断，目前临床上已得到了更为广泛的应用，特别在中枢神经系统、乳腺、腹腔脏器及前列腺等部位的研究中体现了较大价值。

2磁共振弥散加权成像在头颈部肿瘤中的临床应用

2.1鉴别肿瘤病理类型

Wang等[8]的实验首次将DWI用于头颈部软组织病变的研究，他们选取了81例有头颈部病变的患者，术前行DWI，实验结果显示恶性淋巴瘤、癌、良性肿瘤和囊性病变的ADC值具有明显的统计学差异。之后的一些研究[9-12]也表明DWI的ADC值在鉴别肿瘤病理类型及肿瘤良恶性上均有一定的优势。几个其他学者的研究[13-14]表明DWI对头颈部鳞癌的组织学分型无明显差异。最近的一项研究[15]表明DWI对于头颈部鳞癌的分类仍然是不明确的，需要相关的前瞻性实验进一步研究。

2.2协助淋巴结分期

评估淋巴结转移，对淋巴结进行分期以及对头颈部肿瘤的治疗策略的制定具有重要的意义。DWI在鉴别良恶性淋巴结方面具有明显的优势，特别是在鉴别小于1 cm的小淋巴结方面。Vandecaveye等[16]应用DWI分析了33例头颈部鳞癌患者，纳入他们的颈部短径≥4 mm的所有淋巴结，并将它们与术后病理逐一对比，结果发现了比较适当的ADC阈值，其诊断的灵敏度及特异度高达84%和94%。DeBondt RB等[17]对219个短径<10 mm的颈淋巴结进行扫描并与术后病理对比，结果显示结合ADC的MRI的系统评价优于没有结合ADC者，结果提示ADC在评价微小淋巴结方面对常规MRI具有重要的补充价值。

2.3预测疗效

放疗可以使肿瘤细胞发生坏死、凋亡，从而使细胞的密度及通透性改变，进而ADC值会发生变化。Hwang以及Tshering等[18-19]的研究显示，部分病灶的ADC值在治疗早期上升、晚期下降，或治疗早期下降、晚期上升，但无论哪种病理类型，ADC值在放化疗过程中强烈下降都预示着复发。ADC值的下降与局部复发有密切关系。此现象在动物实验中也得到了证实[20-21]。

2.4鉴别肿瘤复发与放射性反应

MRI对软组织具有较好的分辨率，但仅从信号强度及分辨率难以区分肿瘤复发与放射性炎。PET空间分辨率低，不能区分炎症与肿瘤，假阳性率及假阴性率均较高。DWI为解决这一难题提供了新方法。Vandecaveye等[22]对26例怀疑复发、残留的头颈部鳞癌患者在挽救性手术前行DWI，发现肿瘤组织的ADC值低于非肿瘤组织，灵敏度和特异度分别为94.6%、95.9%。与其它各种影像技术相比，其具有明显优势，目前已在头颈部肿瘤的诊疗中广泛使用。

3头颈部肿瘤放疗患者涎腺功能的影响因素

3.1涎腺解剖、生理功能

涎腺主要由下颌下腺、腮腺和舌下腺组成。静息时下颌下腺分泌的涎液约占70%，腮腺分泌25%，舌下腺分泌5%，正常人每天分泌涎液大约1000～1500 ml[23]。下颌下腺是混合性腺体，以分泌浆液性液为主，静息时分泌的涎液占70%，它起着湿润口腔和预防感染的作用。腮腺是纯浆液性腺体，分泌诸如淀粉酶等的消化酶，在味觉等因素刺激下，腮腺分泌涎液大约占60%。舌下腺也是混合性腺体，但它的分泌液以黏液性为主，帮助软化食物和保护黏膜不易受损[24-26]。

3.2放射性涎腺功能损伤机制及影响因素

对于无涎腺基础疾病的患者，放疗是造成涎腺功能损伤的主要原因。关于放疗对涎腺损伤的作用机制已有许多研究作了相关阐述[27]，他们认为口干症状的出现和唾液分泌量的减少、唾液pH值的降低、唾液电解质不平衡及免疫球蛋白的减少相关[28]。组织学研究表明引起涎腺功能损害的主要原因是腺泡和导管系统的破坏[29]。

近年来适形调强放疗(Intensity-modulated radiation therapy，IMRT)的使用使靶区的适形度更准确，能更好的保护正常组织，但由于涎腺的位置特殊，很多情况下仍不可避免的造成涎腺的放射性损伤。有学者认为，放疗所致涎腺功能降低是剂量和体积依从性的。随着涎腺受照剂量和体积的减少，损伤进行性加重，剂量持续增大，将会导致不可逆的损伤。虽然对头颈部肿瘤患者腮腺的三维放射剂量分布与腮腺功能之间的关系有相关研究报道，但剂量-体积-功能之间的关系目前仍未十分明确。目前普遍认为，涎腺浆液腺细胞是放射损伤的主要靶细胞。颌下腺对放疗不及腮腺敏感。多数学者认同放疗至涎腺损伤是由于放疗导致细胞凋亡的观点，但其机制尚未十分明确。

目前的相关研究认为腮腺放射性损伤的临界剂量26～35 Gy，最佳的腮腺剂量点是26Gy，35～50 Gy会使腺体分泌功能低下，大部分尚可恢复，>50 Gy将会导致不可逆的损伤[30-31]。D50<35Gy(50%的腮腺体积平均受照射量小于35 Gy)，患者放疗后口干程度会得到明显缓解[32]。腮腺由许多个具有平行功能的亚单位组成，只有足够数量的功能亚单位发生损伤，才会出现口干症状[33]。

4涎腺放射性损伤的功能评价方法

涎腺功能损伤诊断有多种方法，分为主观和客观的评价，主观评价：癌症患者生命质量测定量表、问卷调查、RTOG急性放射反应评级标准等。客观评价：MRI(DWI、MRS)、核素显像、唾液量测定、X线、超声检查、造影、CT等。但目前的研究多以客观指标作为评价手段更具说服力。

4.1测定唾液流量率

唾液流量率的测定是通过患者唾液量的改变而间接评价唾液腺的功能改变的一种方法，受患者的主观因素影响较大，操作方法不一，且由于多数患者放疗后唾液分泌量明显减少，加之收集困难，测量结果将很难做到准确，测量误差较大，最终会造成系统偏移。

4.299mTcO4-核素显像

核素99mTcO4-清除率测定法的原理是利用了正常唾液腺的间叶导管上皮细胞可将血液中的高锝酸盐(99mTcO4)主动摄取到细胞内，随后逐渐分泌到管腔内并随腺泡分泌的唾液一起进入口腔。核素显像定量测定的时间-放射性曲线可以反映涎腺细胞对99mTcO4的摄取、分泌及排泄，可对涎腺功能进行全面的、客观的观察。Mikko等[34]通过对20 位患者进行唾液腺99mTcO4-显像，发现放疗前唾液腺放射性核素显像的值可以很好的预测放疗后唾液流率的值。Markus等[35]的研究也得到了证实。但放射性核素普遍对人体有一定的危害，且患者的反应不一，不能在同一例患者身上重复应用，因此用于长期动态的观测涎腺功能是不适宜的。

4.3磁共振涎管成像(Magnetic resonance sialography，MRS)

磁共振涎管成像(Magnetic resonance sialography，MRS)是基于磁共振水成像技术而发展起来的一种新的无创性显示涎腺导管系统的检查方法，操作方便简单，且因为它可以多平面重组，可以使涎管系统更好的显示。已被广泛应用于涎管异常、涎石症、口腔干燥症、舍格伦综合征等的诊疗中。应用于放疗后涎腺功能的评价还处于初级研究阶段，Astreinidou等[36]通过建立一个导管成像评分系统，比较了9例头颈部肿瘤患者放疗前及放疗后6周和6个月涎腺导管得分变化，结果得到的MRS涎腺导管图像质量理想，能很好地显示腮腺导管及其分支，能清晰地显示对照组整个导管系统的解剖结构及分型，且得出的结论为放疗结束后6周腮腺及颌下腺导管得分较放疗前降低。Wada等[37]在上述研究的基础上，加上了涎腺酸刺激前后导管成像的比较，通过多因素回归分析，得出一个定量公式，认为放疗后口干严重程度与腮腺在酸刺激后的可见度评分呈负相关，而与下颌下腺酸刺激前后可见度评分增加量呈正相关。而后有研究[38]对头颈部肿瘤放疗患者涎腺导管的可见度进行评分，发现放疗后腮腺及下颌下腺得分较放疗前降低，酸刺激后导管评分增加。尽管MRS在涎腺放射性损伤方面的作用、机制还有待进一步深入研究，但是它作为一种无创性的检查，有其明显的优势，随着MRI技术的日益发展、成熟，MRS在这一方面将有可能替代传统X线涎管造影和核素显像。

4.4磁共振弥散加权成像(Diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DW MRI)

磁共振弥散加权成像(Diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DW MRI)应用评估放疗前后涎腺功能的研究已有相关报道，作者将于下文予以回顾。

5磁共振弥散加权成像在头颈部肿瘤放疗后涎腺功能评价中的应用

近年来，通过核磁共振弥散加权成像(DWI)扫描计算涎腺静息状态下的ADC值，已经被广泛用于某些涎腺疾病的评价，如鉴别腮腺的良恶性肿瘤[39]、鉴别诊断舍格伦综合征[40]和涎腺炎[41]等。但应用于正常涎腺的静息状态下的评价较少。应用咀嚼刺激、酸刺激及口服维生素C等刺激动态观察ADC值的变化评估涎腺功能的变化较单次测定更有说服力，但目前尚处于初步研究阶段。

目前，国内外有关应用DWI技术评估放疗前后涎腺功能的研究报道较少，且将放疗前后的涎腺ADC值作对比，各报道结论也不一致。

Zhang等[42]对21例病理类型不同的头颈部恶性肿瘤患者进行研究，分别于放疗前3天内和放疗结束后1月内行DWI和放射性核素显像检查，通过核素显像检查涎腺的摄取率将放疗后患者分为功能低下组(摄取率<0.7)和有功能组(摄取率>0.7)，发现涎腺有功能组放疗后ADC值没有明显变化，而功能低下组放疗后ADC值明显下降，说明ADC值是评价涎腺功能低下的敏感指标。

与之相反，另一研究中[43]每组8个头颈部鳞癌患者，接受保护涎腺的三维适形放疗(3D-CRT)或调强放疗(IMRT)(对侧腮腺平均剂量<26 Gy)，比较放疗前后涎腺的ADC值及对酸刺激的反应。放疗后检查时间平均为9月。结果发现放疗后同侧高剂量区的腮腺基础ADC值较放疗前显著升高，并完全丧失了对酸刺激的反应，但受到保护的对侧腮腺未出现此现象。通过与核素显象的结果相比较，证明了这些变化结果与涎腺剩余功能及其功能的丧失是相一致的，从而提示了MR DWI在无创性监测放疗后涎腺损伤方面的巨大潜力。

上述研究结果的不一致，可能是由于扫描所选的不同b值造成的。ADC值反映生物组织的扩散情况的同时很大程度也受灌注的影响。b值越小，灌注的影响越大，相反，b值越大，则扩散的权重越大[44]。Zhang等[42]研究中选取的是低b值，其ADC值更多地反映了涎腺的灌注情况。作者解释放疗后ADC值的减低可能是由于放疗导致的涎腺供血减少和唾液流速减低所引起的，另外涎腺的萎缩和纤维化导致细胞外液减少也可能是ADC值减低的原因之一。与Dirix等研究结果一致，本研究中选取了一组较高的b值进行涎腺DWI成像，发现放疗后1周和1年测得的腮腺及颌下腺ADC值均明显高于放疗前。其原因可能是放疗导致涎腺组织中浆液性细胞丢失，细胞构成比降低，而细胞外间隙相对增加。

Simona Marzi等[45]对34例初治头颈部肿瘤患者进行了研究，所有的患者均在放疗前，放疗中和放疗后进行动态的MRI检查，包括DWI序列的扫描，对其中涉及的扩散系数(ADC)、低b值范围内的ADClow、灌注分数f和扩散系数D进行了全面的估计。将放疗前后的ADC值价值观和早期的扩散参数D的变化与腮腺受照剂量(Dmean)和腮腺减少的体积进行相关性研究。结果显示所有的参数随着时间变化都显著。ADClow及f与Dmean没有明显相关性。而ADC的变化、D值的变化和Dmean的相关性明显。得出结论IVIM-MRI(DWI)可以早期无创的评价辐照引起的唾液腺改变。灌注,相关系数与剂量测定可以增加预测腮腺ADC变化的能力。得出结论IVIM-MRI(DWI)可以预测涎腺的功能变化并用于指导治疗策略。

Juan等[46]对11例初治的鼻咽癌患者(9男、2女)进行了研究，这些患者均接受IMRT。为了纵向的研究放疗前后双侧腮腺的ADC值、体积、患者主观口干症状的变化，分4个阶段对患者进行了磁共振扩散加权成像检查。结果发现放疗结束后第1、2阶段腮腺的体积较放疗前明显缩小，放疗结束后的3个阶段测定的腮腺的ADC值较放疗前明显升高。腮腺的ADC值与腮腺的体积、扫描核磁的时间间隔呈负相关，与腮腺的受照剂量呈明显的正相关。多因素分析进一步表明放疗后的腮腺的ADC值与腮腺的受照剂量及时间间隔有显著的关系。在最后一次扫描中发现腮腺的体积与口干等级显著负相关，而腮腺ADC与口干等级呈显著正相关。研究结果表明,腮腺体积的减少和腮腺ADC增加的主导因素是由腺泡损失引起的,而不是在早期水肿的阶段。复苏后腮腺体积和ADC基线值可能反映了腮腺腺泡的再生。本文通过对放疗前后不同阶段的腮腺ADC、体积变化，口干症状的分级得出DWI是一种简便、无创的检测涎腺功能的方法，并分析出了腮腺放疗后的基本病理变化与ADC值、体积的关系，对于前面的研究有总结性意义。这一研究是目前用DWI评价放射性涎腺损伤方面做的最新的研究。

6现状与展望

随着精准医学、精确放疗时代的来临，放疗对影像学的要求越来越高，不仅需要靶区的精确勾画，也需要对正常组织的保护越来越好，功能影像能快速、全面和无创的发现某些早期的病理变化。综上所述，DWI在评价头颈部肿瘤放疗后涎腺功能损伤方面的作用已获初步肯定，具有重要的潜在的临床应用价值。但仍有一些问题：⑴影响涎腺ADC值测量的主客观因素较多，如磁共振机器型号的选择、扫描时所用序列、参数及扫描时间长短、线圈的准确选择、ROI的勾画大小、医生勾画ROI的区域选择、如何避免涎腺放疗后周围炎性区域、肿瘤组织坏死区域等；⑵目前尚无对放疗过程中ADC值、体积动态变化的研究，不能在放疗早期发现涎腺的病理变化。⑶DWI对解剖位置的显示十分模糊，不易看出组织分界，定位及ROI的勾画必须与常规MRI相结合；⑷目前头颈部肿瘤的治疗策略多采用放疗、化疗、手术等综合治疗策略，而化疗后ADC值变化过程复杂，变化趋势不一，有升高也有降低，结果尚未明确，需要进一步研究。此外，DWI与其它成像技术评价的比较研究很少，作者所能查阅到的文献中均为小样本的资料，综合使用已有的评价方法建立大样本数据研究对于推动头颈部肿瘤放疗后涎腺功能评价的发展具有重要意义。总之，随着磁共振技术的日益发展DWI成像技术的日益成熟及完善，DWI成像必将有更广泛的科研发展空间和临床应用前景。

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Research progress of the magnetic resonance diffusion weighted imaging to evaluate the salivary gland function after radiotherapy for head and neck cancer

Wu Fei1,2, Yi Guang-ming1,2, Feng Mei2, Lang Jin-yi2△

(1.Southwest Medical University, Sichuan Luzhou 646000;2.Sichuan Cancer Hospital, Sichuan Chengdu 610041)

作者简介：吴飞，男，在读硕士，主要从事肿瘤的非手术治疗，Email：653131073@qq.com。 △通讯作者：郞锦义，教授，主要从事肿瘤的非手术治疗，Email：langjyi610@163.com。

(收稿日期：2016-3-14)