安锋利

(兰州大学药学院，甘肃 兰州　730000)



综述

多因素作用下的抑郁症机制研究进展*

安锋利

(兰州大学药学院，甘肃 兰州730000)

摘要抑郁症是由多种因素引起的情感障碍性疾病，严重危害人类健康。本文从眶额叶参与抑郁症的结构基础出发，对下丘脑-垂体轴、细胞因子、神经递质代谢、维生素D调节等因素作用下的抑郁症发病机理进行总结，为进一步揭示其病理机制提供参考。

关键词：抑郁症；眶额叶；下丘脑-垂体轴；炎症因子；神经递质

抑郁症是危害人类健康的进行性疾病，它通过影响人类情感性行为而导致持续数年的能力丧失或衰退。据世界卫生组织统计，全球约有3.5亿人正在遭受抑郁症折磨，且其发病率还逐年攀升[1]。由于缺乏有效的治疗方法和有限的心理健康治疗资源，目前抑郁症还是全球未确诊的，对抑郁症的病因和机制的探讨是预防和治疗抑郁障碍的必要途径。随着现代生活节奏的加快，持续的紧张和压力成为抑郁症的诱因之一，应激反应是一种高度保守的行为，它能提高机体在不可控制及无法预料的环境变化中的存活，但过度的应激会对机体产生伤害，可通过影响脑结构、神经递质调节、兴奋性毒性、代谢紊乱等方式参与机体神经内分泌系统，进而参与抑郁症的发病。目前关于抑郁症的发病机制有以下几种假说：脑结构异常：眶额叶皮层(Orbitofrontal cortex，OFC)是前额叶皮层的一部分，与海马、杏仁核、下丘脑、尾状核等脑区有直接或间接神经联系，受到中间神经元环路的紧密调节[2]，具有协调中枢神经系统内广泛活动的能力，在情绪加工、奖赏编码、目标性导向学习中发挥关键作用，早期应激性的体验经历不仅与OFC区结构变化相关，还能增加患抑郁症的风险[3]；下丘脑-垂体轴(Hypothalamic-pituitary axis，HPA)：在抑郁症病人中HPA轴过度活跃，这种过度活跃可能是通过糖皮质激素受体对HPA轴的负反馈环路障碍所引起。在抑郁症患者，皮质醇水平可能会决定抑郁症发作的风险[4]和时间[5]。这表明，HPA轴功能障碍与抑郁症发病进程相关；炎症假说：抑郁症患者促炎性细胞因子白细胞介素和急性期C-反应蛋白水平显著增加[6]。炎症的上调可能通过降低单胺类神经递质如五羟色胺水平，并增加对大脑产生毒性作用的色氨酸代谢产物，进而参与抑郁症的发生发展；神经递质假说[7]：降压药利血平降低脑内单胺类神经递质的浓度，导致了约15%的患者抑郁；抗结核药能抑制脑内单胺氧化酶对单胺类神经递质的破坏，具有改善抑郁症患者情绪的作用， 对此人们提出了抑郁症的神经递质假说；维生素D假说[8]：维生素D主要来源于机体自身合成，抑郁症患者血浆中维生素D水平偏低，还出现认知障碍，维生素D可能涉及抑郁症发病的病因。本文结合抑郁症的发病机制假说，从OFC区参与抑郁症的结构基础出发，对下丘脑-垂体轴、细胞因子、神经生化代谢、维生素D等因素作用下的抑郁症发病机制进行综述。

1额叶皮质区参与抑郁症的形态学基础

眶额叶是人类大脑皮质中很重要的连接区，在灵长类包括人的大脑中表现出重要作用。在解剖学上，OFC位于Brodmann’s分区的第10-14区，25和47区，分为内侧OFC区和外侧OFC区。内侧OFC区与边缘系统联系密切，接受前额叶背外侧区、海马、杏仁外侧核、丘脑中间背外侧核、前扣带皮质区纤维投射，并发出投射至下丘脑；外侧OFC区包含眶皮质的中央区、外侧区和尾区，主要接受感觉皮层如嗅皮层、视皮层的神经投射[9]，这两个亚区在结构和行为功能调节中形成两条网络，接受不同的纤维投入，并投射到不同的皮层区。功能影像学研究暗示内侧OFC区参与纯粹的情绪加工，尤其是负性情绪，而外侧OFC区参与情绪尤其是正性情绪与认知联系的加工。不同的研究证据都认同OFC特定区域的特定功能。药物滥用后，偏头痛病人眶额叶区任务执行能力显著受损，具有很高的抑郁症状得分[10]。核磁共振成像研究发现精神分裂症患者、情绪障碍、创伤后应激障碍、恐慌症、人格障碍和药物成瘾患者中OFC体积减小[11]，抑郁症患者眶额叶皮层体积缩小，小脑体积增大[12]。神经影像、神经病理学、损伤分析等技术发现抑郁症与OFC区细胞结构特异性相关，抑郁症的严重程度与OFC后侧与中间生理活动负相关[13]。抑郁症患者OFC区与杏仁核的连接异常，精神分裂症患者OFC区多巴胺受体、5-羟色胺1A受体结合、NMDA受体、mGlu受体都有变化。此外，OFC区神经元还是抗精神疾病药的作用靶点，这些都说明OFC区在抑郁症中的关键作用。基本情绪依赖于边缘系统、杏仁核和前扣带回，但是基本情绪的机制并不能包含情绪行为的全部，它还需要以前额叶和身体感觉介质为中介，情绪环路赋予情绪刺激的意义，要通过前额叶的加工来实现，眶额叶也成为对刺激意义包括情绪意义理解和解释的高级机构。

2下丘脑-垂体轴与抑郁症

在应激反应中，前额叶扮演着应激适应的规划、成熟以及整合，是自主神经和神经内分泌的调节者，行为活动及适应需要能量代谢的支持者。下丘脑-垂体轴(Hypothalamic-pituitary axis，HPA)在机体应激反应中处于核心地位，HPA轴过度活跃在抑郁症病人中的致病因素已被广泛研究。损伤前额叶皮层会降低HPA轴的负反馈环路，当将皮质酮注射入同一损伤区域后降低了皮质酮水平，说明前额叶调节HPA的负反馈环路[14]。在前额叶区，糖皮质激素作用于糖皮质激素受体调节负反馈环路，但同时也降低皮质酮的分泌[15]。急性应激中，糖皮质激素通过前额叶区域的糖皮质激素受体去抑制HPA轴，前额叶没有直接投射到PVN区，它是通过投射到中间区，而中间区可以投射至PVN，进而调节HPA轴，前额叶区发出谷氨酸能神经投射到aBST，后者再发出GABA能神经投射到PVN，降低急性应激引起的皮质酮反应[16]。急性应激时，脑可以将供应执行系统如前额叶的能量转移向包括杏仁核和纹状的神经网络[17]。前额叶区能量资源的再分配或者是受抑制能够影响前额叶应激反应或者是相关的精神疾病如抑郁症。糖皮质激素最主要的功能是能量动员，脑内高水平的糖皮质激素通过抑制神经胶质葡萄糖转运进而阻碍葡萄糖的动员，损害神经元活力，细胞因子可通过激活炎症分子NF-κB、MAPK和STAT5等降低糖皮质激素受体功能，阻断糖皮质激素受体从胞质到胞核的转位，糖皮质激素受体与DNA的结合。中枢5-羟色胺水平对HPA轴也存在反馈控制，在长期慢性应激时主要表现为正反馈，使中枢的单胺神经递质分泌越来越少。糖皮质激素还能抑制神经营养分子如脑源性神经营养因子，后者在慢性应激时能影响前额叶区谷氨酸能神经元可塑性。线粒体为神经递质合成、离子转运、细胞吞噬等活动提供功能ATP，它的功能也受到糖皮质激素影响，因为糖皮质激素受体GR能进入线粒体，剂量依赖性的影响钙的摄取和活性氧的产生[18]。糖皮质激素水平高时，钙的摄取和活性氧的产生增强，线粒体受损，神经元活力降低[19]。此外，糖皮质激素下调前额叶糖皮质激素受体，减少系统抑制糖皮质激素分泌的能力[20]。HPA轴功能变化和糖皮质激素受体功能下降可能会引发神经内分泌和免疫系统之间相互调节，共同影响疾病进程。

3细胞因子与抑郁症

细胞因子是免疫系统活化时分泌的生物活性小蛋白，外周的细胞因子信号一旦进入脑内，与脑内表达的细胞因子及其受体一起影响神经生化，神经内分泌和行为，发挥细胞因子的中枢效应[21]，因而产生了抑郁症的细胞因子假说，强调抑郁症是一种神经心理免疫紊乱性障碍。在一些精神性疾病的病理生理研究中，免疫系统失调影响细胞因子调节、生长因子表达以及调控多巴胺的代谢通路，导致神经抑制、退化等症。有证据显示，细胞因子可引起单胺递质减少，脑室内注射细胞因子降低大鼠额叶皮质5-羟色胺含量，中脑和纹状体内5-羟色胺及其代谢产物5-HIAA都减少。与对照组相比，抑郁症患者促炎性细胞因子白细胞介素IL-6和急性期反应蛋白CRP水平显著增加[22]。动物实验中，细胞因子可引发抑郁样行为，抗抑郁药能逆转此效应，细胞因子或其受体的缺失也表现出抗抑郁效果。抑制OFC区IL-6或者其下游JAK/STAT信号通路，可损害逆转学习，说明基础IL-6和JAK/STAT信号促进认知灵活性[23]。死后尸检发现炎症反应尤其是细胞因子和抑郁自杀有关。INF-α可用来治疗慢性病毒性感染和恶性疾病，长期使用后能诱发30-50%的病人产生抑郁症症状，这种相关的症状可以导致自杀性行为，IFN-α治疗的病人血液色氨酸水平仍降低，但脑脊液中色氨酸保持稳定，IFN-α能促进血液前炎症反应因子IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-α的浓度，这些因子在抑郁症及自杀行为患者中水平升高[24]。抑郁症患者和抑郁症模型动物额叶-边缘脑区尤其是额前皮质区星形胶质细胞数目减少,形态改变，G蛋白家族q蛋白是只在星形胶质细胞表达的一种耦联受体，可以选择性激活星形胶质细胞内Ca2+，利用表达G蛋白家族q蛋白的转基因小鼠，研究人员发现刺激星形胶质细胞释放内源性ATP可产生抗抑郁样效应。当中枢神经系统受到各种应激性刺激时，小胶质细胞被激活，合成并释放IL-1、IL-6、TNF-α、单核细胞趋化蛋白等,多种抗抑郁药可通过腺苷酸环化酶-蛋白激酶A信号通路抑制此效应[25]。脑组织中小胶质细胞的缺乏会引起IL-1、IL-6、TNF-α、MCP-1水平升高，脑损害加重。抑郁症患者血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高，阻断IL-1β后能逆转动物的抑郁样行为，促进海马发生[26]。急性注射细胞因子后，可引起促肾上腺皮CRH、ACTH和皮质醇的合成与释放增加，在临床抑郁患者也可观察到此现象。这与临床上抑郁症患者多有HPA轴功能亢进的表现相一致。HPA轴功能变化可能会引发过度的炎症反应，形成复杂的致病网络系统，促炎症细胞因子通过降低酶活性影响五羟色胺代谢，减少血液色氨酸和5-羟色胺水平，并通过糖皮质激素受体易位和糖皮质激素受体-DNA结合来抑制糖皮质激素受体功能，导致高皮质酮血症，炎症反应增强，对中枢神经系统造成损害。

4神经递质与抑郁症

4.1单胺类神经递质

在啮齿类和灵长类，眶额叶皮层都广泛接受5-羟色胺(Serotonin，5-HT)，多巴胺(Dopamine，DA)等神经递质的调节[27]。放射自显影、受体结合、5-羟色胺免疫组织化学技术显示均显示灵长类OFC区有一定密度的5-HT神经支配及其受体存在。OFC区不仅接受一定密度的5-HT神经投入，它还发出直接神经投射到中缝核，为前脑5-HT能通路下行控制提供了底物。目前最常用的抗抑郁剂是选择性五羟色胺再摄取抑制剂，它能通过增加5-HT水平而发挥抗抑郁作用，因而5-HT系统功能低下被认为是抑郁症发病的重要机制之一。眶额叶内注射5-HT1BR激动剂能引起情绪障碍样行为，注射5-HT1BR拮抗剂阻止了此种效应，SSRI药物疗法减弱了眶额叶5-HT1BRs失敏所引起的情绪障碍行为[28]。鼠暴露于5周间歇性的冷应激，在应激后三周持续注射SSRI，改善了冷应激造成的学习记忆受损，OFC双侧注射5-HT2AR拮抗剂后又再次产生不利影响，暗示OFC区5-HT2AR能协同SSRI的治疗效应[29]。正常与抑郁患者5-HT合成存在特定脑区的差异，抗抑郁药只产生局部脑区5-HT合成的特定变化，但在有自杀倾向的患者前额叶眶部、腹侧部5-HT合成显著减少，说明边缘皮层环路中不同脑区5-HT合成水平以及传递水平发生改变是抑郁发病的主要因素。在人体色氨酸耗竭后脑内5-HT合成减少，脑内5-HT神经传递减弱。抑郁患者死后尸检发现5-HT神经元、神经末梢缺失，5-HT、5-HIAA浓度降低，5-HT受体密度减少，5-HT耗竭明显减少mPFC区Fos表达，药理性升高5-HT水平使得许多脑区Fos表达升高，说明5-HT在维持这些区域神经元活动中具有重要作用[30]。促炎症细胞因子通过降低酶活性影响五羟色胺代谢，产生有神经毒性的色氨酸样副产物3-HK和QA。多巴胺环路参与情绪障碍和药物成瘾疾病。DA释放剂D-安非他明[28]和DA再摄取抑制剂可卡因[31]能影响OFC区锥体细胞的激活。药理学实验促进单胺类释放或减弱单胺类神经毒性也能影响OFC区相关的行为功能[32]。慢性温和应激刺激建立抑郁动物模型后发现，激活腹侧背盖区多巴胺能神经元可以逆转应激所产生的抑郁表型，产生抗抑郁的作用，并且当在正常的大鼠中，抑制腹侧背盖区中多巴胺能神经元的活性，则可以诱导出行为绝望、快感缺乏的核心抑郁症状[33]。

4.2氨基酸类神经递质

谷氨酸是脑内重要的兴奋性神经递质，前额叶的谷氨酸能锥体神经元可分泌parvalbumin，调节谷氨酸能神经输出，使得它在抑郁症发生中的作用引起研究者的广泛关注。精神分裂症患者OFC区连续脑切片，海人藻酸受体亚单位GlurR5/6/7免疫组化研究发现阳性细胞数量减少，说明谷氨酸能神经支配在OFC区降低。急性应激促进谷氨酸能神经输出兴奋性，通过GR-依赖性机制促进谷氨酸释放，增加细胞外谷氨酸浓度[34]。在幼鼠中，急性应激促进NMDA和AMPA介导的兴奋性电流；慢性应激状态下的幼鼠NMDA和AMPA介导的电流减弱[35]。成年鼠长期皮质酮注射后，前额叶NMDA受体亚型NR2B和AMPA受体亚型减少[36]，说明急性应激促进兴奋性神经传递，慢性应激适应后可能会降低谷氨酸能神经输出兴奋性。糖皮质激素能通过内源性大麻依赖机制减弱抑制性神经传递，使得前额叶谷氨酸能神经元去抑制[37]，重复束缚应激增加前额叶GABA能中间神经元的复杂性[38]，通过调节兴奋性与抑制性神经传递的平衡，糖皮质激素能够引发急性兴奋与慢性抑制间的转换，获得前额叶对下游靶目标的影响。在海马、杏仁核、下丘脑，糖皮质激素通过MR快速增加兴奋性神经传递，通过GR对快速增加的兴奋性神经传递进行短暂抑制，后者可能是保护应激中获取的信息，促进对未知应激源的提前防御[39]。但在前额叶，糖皮质激素的时间性与空间性作用很独特。在前额叶GR/MR比很高，可能GR的抗应激反应更强。连接应激、五羟色胺、神经营养因子的共同要素就是它们对兴奋性突触传递的作用。在OFC区，电刺激V层时出现持续形状的场电位，为电压依赖性，有明显的阈值。当刺激或者记录电极放错位置时，没有电位产生。20 mM的AMPA/kainate受体拮抗剂DNQX显著降低OFC区场电位的振幅，NMDA受体拮抗剂AP5(100 mM)也降低了OFC区场电位的振幅，说明OFC区场电位主要是由AMPA/kainate受体产生的，在活体NMDA受体的阻断引起OFC区兴奋性反应，可能是通过GABA能中间神经元抑制锥体细胞的激活[40]。在啮齿类与人类焦虑模型中表明通过阻断Glu的受体或者是减少Glu神经末梢的释放从而降低Glu的激活后引起了抗焦虑作用。调节Glu突触传递、影响亚细胞信号转导的药物可以抗抑郁，情绪稳定剂可减少边缘皮层谷氨酸的释放或降低其突触后效应。

5维生素D与抑郁症

维生素D受体及1a-羟化酶存在于大脑、特别是下丘脑和黑质多巴胺神经元中，被认为与神经甾体功能相近。流行病学研究发现低水平的维生素D与抑郁症发生相关[41]，维生素D缺乏的雌性鼠与正常雄鼠配对，其幼鼠出生后10周时检测其脑内基因表达，产前维生素D缺乏引起很多生理学通路的功能异常如氧化磷酸化、氧化还原反应、细胞骨架维持、钙离子稳态、翻译后加工、突触可塑性、神经递质传递等，这些损害的突触网络可能是线粒体功能失调的结果，线粒体代谢受阻与多发性硬化和精神分裂有关[42]。维生素D能通过促进胆碱乙酰转移酶的基因表达来调节乙酰胆碱合成[43]，能刺激酪氨酸羟化酶进而影响儿茶酚胺合成，并影响与GABA能神经传递相关基因的表达[44]。在大鼠海马组织培养中，注射1,25-(OH)2D3后下调L-型电压敏感性Ca2+通道的表达。维生素D能通过减少神经元Ca2+流入，进而发挥类似激素的脑保护作用。在未成年鼠大脑皮层，维生素D通过蛋白激酶通路调节L型Ca2+通道打开[45]。神经细胞上Ca2+内流促进谷氨酸、天冬氨酸释放，刺激NMDA受体打开Ca2+通道，神经细胞去极化，更多的Ca2+流入，突触囊泡与前膜融合，神经递质释放。基质交感分子STIM1作为钙库操纵性钙通道的感受器，通过调控钙离子内流，影响细胞的增殖、迁移、分化等生物学行为[46]。维生素D还能通过调节位于骨骼肌或者淋巴细胞上钙库操纵性通道，刺激Ca2+流入。维生素D抑制诱导性一氧化氮合酶的合成。缺氧时，神经元内一氧化氮合酶被激活，产生大量一氧化氮(Nitric oxide，NO)，高浓度的NO引起神经毒性，导致神经元死亡[47]。作为iNOS抑制剂，维生素D能间接降低此酶活性，保护脑免除过氧亚硝基离子介导的神经损伤，在帕金森、阿尔兹海默症及亨廷顿疾病中发挥神经保护作用[48]。5-HT水平偏低与抑郁症相关，而维生素D缺乏也会导致抑郁症，可能由于参与情绪加工及与精神性疾病相关的脑区有维生素D的受体分布，维生素D能通过其信号通路激活色氨酸羟化酶2基因转录调节5-HT合成[49]，还会影响自身免疫和促炎症细胞因子的产生，激活应激反应，参与情绪调节。

6结语与展望

应激引发抑郁症的病因机制非常复杂，其生物学异常涉及机体多个系统，要完全阐明还有待更深入的研究。应激状态下的机体发生一系列变化，炎症反应影响营养物质吸收，改变神经递质代谢，下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性增强，神经递质代谢失调，从而引起神经系统功能紊乱，个体出现抑郁症状，这些反过来又降低个体应对心理和生理应激的能力，使其更容易遭受应激性生活事件，从而形成一种恶性循环。因而，对抑郁症假说的补充与完善，能为抑郁症的病因学研究提供新的方向。

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Progress on the research about pathological mechanism of depression under the action of multiple factors*

An Feng-li

(School of Pharmacy, LanzhouUniversity, Gansu Lanzhou 730000)

*基金项目：中央高校基本科研业务费专项资金资助(编号：862103)

作者简介：安锋利，女，博士，主要从事神经生物学研究，Email：xiaoan314@sohu.com。

(收稿日期：2016-4-11)