解放军第302医院（100039）韩杰 田姗 郝竟琳 陈倩 张静姝 朱姗薇

托伐普坦是一类选择性血管加压素（AVP）Ⅱ型受体（简称V2受体）拮抗剂。为世界上首个口服普坦类药物，既是目前唯一获准治疗低钠血症的药物，也是中国市场第一个和唯一的V2受体拮抗剂。由日本Otsuka Pharm制药公司开发于2009年5月19日。获美国FDA批准，适用于治疗各种疾病引起的高溶性和等溶性低钠血症，包括心力衰竭、肝硬化腹水和抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）等疾病，并且是欧洲肝病协会（EASL）治疗肝硬化低钠血症的推荐指导用药。

1 低钠血症的分类和病因

血钠的正常范围为135～145mmol/L，当低于135mmol/L即为低钠血症。根据低钠血症发生时的血容量变化可分为如下几种。

1.1 高血容量的低钠血症，又根据血钠降低的程度分为轻度低钠血症（血钠水平为125～135mmol/L）和重度低钠血症（低于125mmol/L）。引起该低钠血症的病因是：急性或慢性肾功能衰竭、肾病综合征、肝硬化和心力衰竭。

1.2 血容量正常性低钠血症，引起该低钠血症的病因是：糖皮质激素缺乏；甲状腺功能减低；急性精神分裂症病人；药物引起的低钠血症；ADH分泌过多综合征(SIADH)等。这两种情况也就是患者身体内的水增加而总钠不变，则钠稀释了。

1.3 低血容量性低钠血症，此种情况是因为失钠多于失水。引起该低钠血症的病因是：呕吐、腹泻过多等导致，这些患者身体里的钠和水的绝对值都是低的。

低钠血症病情的严重程度取决于血钠及其下降的速度，下降越快病情越重，轻度的低钠血症极少引起症状；随着血钠的下降，患者会出现软弱乏力、恶心呕吐、头痛思睡、肌肉痛性痉挛等症状；随着病情的发展，血钠的持续下降，患者会出现头痛、嗜睡、惊厥、最终出现昏迷，严重的患者还会呼吸停止导致死亡。

2 肝硬化腹水合并低钠血症的成因及危害

肝硬化患者早期是代偿的，而在肝硬化晚期或失代偿阶段，腹水和低钠血症是肝病的常见并发症。一般肝硬化患者导致的低钠都伴有腹水，而且钠越低病情越严重。肝硬化腹水患者水钠都有潴留，开始的时候钠和水是同步增加的，而随着疾病进展水潴留超过钠潴留，低钠血症就发生了。所以肝硬化腹水伴发的低钠血症是高容量性的低钠血症，也就是身体里的钠的和水的总量都是增加的，只是水比钠多得更多。在肝硬化腹水患者中，10%～15%是因为利尿剂的尿剂排泄作用不足，或者更常见的是，利尿剂的严重副作用迫使病人不得不停用利尿剂，以至发展为顽固性腹水[1]。

肝硬化腹水伴低钠血症的发生率相当高，低钠血症的患者有49.4%。其中，21.6%患者的血钠水平低于130mmol/L。2012年2月中华肝脏病杂志发表的山东省立医院张俊勇、秦成勇和贾继东、王宝恩撰写的《肝硬化患者血清钠特点及含钠终末期肝病模型对预后的判断价值》一文中显示了相似的结果：总体低钠血症发生率为50.54%。

肝硬化患者血钠降低时，血钠越低发生并发症的概率越高，发生肝性脑病、肝肾综合征和自发性腹膜炎的概率也随之升高。当血钠低于135mmol/L时，患者发生肝性脑病的机率大大提高，所以当血钠低于135mmol/L时就绝对要警惕了。发表在2008年新英格兰杂志上的一篇文章通过对Organ Procurement and Transplantation Network注册的6769名患者的分析得出血钠和MELD评分均是预测等待肝移植患者死亡率的重要和独立因素。巴塞罗那医学中心4年中所有(241例)肝移植患者的分析，结果显示：血Na+<130mEq/L的患者，其移植后肾功能损伤、感染并发症、神经系统异常并发症明显增加，而3个月的生存率明显降低，且有统计学意义。

据统计1994～2005年十多年间5152名在英国和爱尔兰接受肝移植的患者，结果显示：当移植前血钠在正常范围时（135～145mmol/L）时，移植后生存率最高；当血钠为130～134mmol/L时，则移植后生存率下降，当血钠低于130mmol/L时，移植率更低，之间差别有统计学意义(P<0.0001)。同时也注意到血钠高于145mmol/L时，生存率最低，由于测定的是移植前最后一次血钠，不能排除纠正血钠方法不合适产生的影响。

3 托伐普坦在治疗肝硬化低钠血症中的应用

3.1 肝硬化腹水合并低钠血症的治疗 低钠血症的治疗应根据病因、低钠血症的类型、低钠血症发生的急慢及伴随症状而采取不同处理方法，对于高容量性和正常容量性低钠血症患者，目前并没有有效的治疗方法，临床上，限制液体摄入常被作为首选的方法，但患者很难做到，即便患者严格遵守了限液医嘱，其提高血钠的幅度也不超过3～4mEq/L。

对于肝硬化腹水的患者，早期治疗可以使用利尿剂治疗腹水，但随着慢慢对利尿剂抵抗，成为顽固性腹水，最后出现肝肾综合征。这类患者如果出现低钠，则利尿剂的效果就下降，而这些患者继续使用利尿剂，使低钠血症更严重，持续性的腹水，使患者容易发生感染、营养不良和其他并发症。对肝腹水和心衰患者，因可能加重高容量状况从而使病情进展，故不建议采用滴注高渗盐水来纠正低钠血症。而现有利尿剂均通过抑制钠的重吸收来增加尿量，故在低钠血症时不推荐使用[2]。

3.2 托伐普坦的优势特点 托伐普坦是选择性血管加压素Ⅱ型受体（简称V2受体）拮抗剂，血管加压素（AVP）又称抗利尿激素，是人体调节水排泄的最主要的激素，其与V2受体的亲和力是天然AVP的1.8倍，通过拮抗升压素的作用抑制水的重吸收，增加不含电解质的自由水排出，增加血钠值，但同时又不改变尿液钠钾分泌及影响血钾值，能有效纠正高容量性和等容量性低钠血症，其各种作用由G蛋白结合的受体亚型V1a、V1b和V2介导。

3.3 托伐普坦应用于治疗肝硬化低钠血症中的已有研究 早在1996年美国就开始关于托伐普坦的临床研究，众多文献报道AVPV2受体拮抗剂，通过抑制AVP与肾脏集合管V2受体结合，从而抑制结合管对水重吸收，发挥水利尿作用，且无明显的钠和钾丢失及肾脏损害。在我国低钠注册临床试验中，肝硬化亚组的患者腹围和水肿都能有效降低，说明托伐普坦对于肝硬化腹水伴低钠患者的症状改善是很有效的。托伐普坦组在第1～7天的下肢水肿、第2～5天和第7天的腹围相对于基线的改善均有统计学意义（P＜0.05）；安慰剂组各时间点下肢水肿和腹围相对于基线的变化均无统计学意义(P＞0.05)。中国肝硬化腹水II期临床试验，主要疗效指标—体重变化量。对于肝硬化伴低钠的患者在纠正低钠，减轻腹围和体重等症状上是有效的，说明腹水量下降，未发生严重不良反应。

综上所述，托伐普坦作为一种新型非肽类选择性AVPV2受体拮抗剂，能够快速排出自由水，减轻水钠潴留，及时纠正或预防低钠血症，使利尿剂可更有效使用。因此，该药值得推广应用于治疗肝硬化腹水患者，达到清除腹水及感染，提高患者生存率，改善生活质量的目的。