李娅君，王多姿，黄慧英，郭富强△

(1.四川医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610000；3.四川省乐山市人民医院神经内科，四川 乐山 614000)

△通讯作者

心房颤动与缺血性卒中相互关系的研究进展

李娅君1，王多姿2，黄慧英3，郭富强2△

(1.四川医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610000；3.四川省乐山市人民医院神经内科，四川 乐山 614000)

心房颤动(简称房颤)是最为常见的心律失常，也是缺血性卒中的重要原因。随着年龄的增加，房颤与其死亡率和缺血性卒中的发病率升高明显相关。房颤引起的脑卒中具有梗死面积大、患者病情重、死亡率高等特点，其危险分层模式主要包括CHADS2和CHA2DS2-VASc，后者较前者更加方便指导医生是否使用抗凝剂。房颤后发生缺血性卒中的机制可能与高凝状态及血液中一些相关生物学标志有关。房颤引起的卒中是可以进行有效的预防并可以大大减少其死亡率及致残率，减轻社会和家庭沉重的负担。本文就心房颤动与缺血性卒中的相互关系的研究进展进行综述。

心房颤动；缺血性卒中；危险因素；机制；预防

脑卒中是导致成人残疾的重要原因，也是全球排名第二的死亡原因。缺血性卒中占其中的60%～70%，按照急性脑卒中Orgl10172治疗试验(TOAST)病因分型，心源性脑卒中约占20%[1]。心房颤动(简称房颤)是临床相关最常见的心律失常[2]，是心源性卒中最为常见的原因，约占50%左右。研究表明房颤可使卒中风险增加5倍[3]，并且房颤与非房颤相关的卒中比较，房颤患者卒中的死亡率较高，有更严重的致残率、更长的住院时间及更差的功能恢复[4]，给公共卫生和医疗保健系统带来重大的负担。本文就将对房颤与缺血性卒中的相关研究做综述。

1 房颤和卒中的患病率

房颤患病率在发展中国家增加很明显，预计2050年，委内瑞拉的房颤患者人数将从目前的23万增加到100万以上；在印度将从500万增加到750万；而在中国60岁以上的房颤患病率预计要增加到900万[5]。在房颤增加的同时，脑卒中的风险也在增加[6]，全球范围内，脑卒中死亡人数2005年为600万，预计2030年增加到800万。这些数据说明在未来的几十年，由房颤引起的卒中将急剧增加。

2 房颤相关性缺血性卒中的危险因素

心房颤动卒中风险工作组及Ron等对房颤患者缺血性卒中的危险因素的Meta分析显示[7，8]，最常见的危险因素是心力衰竭、高血压、糖尿病、年龄、既往卒中或者短暂性脑缺血发作[9]。房颤患者危险因素越多，发生缺血性卒中的概率越大。

近年来女性被认为也是一个重要的危险因素。最近一项荟萃分析探讨女性是否作为房颤相关性卒中的危险因素而纳入17项研究[4]，结果显示：女性房颤患者较男性发生卒中风险高1.31倍，尤其是老年女性，提示房颤患者卒中风险评估时，女性应作为一个重要的危险因素被考虑。女性房颤患者卒中发病率高的原因可能与更年期的女性雌激素水平和雌激素受体会严重减少有关，这些改变有助于炎性细胞因子在血液中高凝状态的形成，易形成血栓而导致缺血性卒中的发生[10]。另外，一项来自荷兰超过100万人的死亡报告登记研究表明[11]：年龄45～59岁的男性死于心脑血管疾病的较女性多，因此女性长寿的人数相对多，而房颤患者在年龄较大的人群中常见，说明女性房颤患者较男性比例高，间接说明发生房颤相关的缺血性卒中女性多。另外Nadeem等[12]将患者分为慢性阻塞性肺疾病组、房颤组、房颤+慢性阻塞性肺疾病组，对他们进行随访统计，缺血性卒中在三组的发病率分别为11.8%、29.8%、39.7%，提示慢性阻塞性肺疾病可能增加房颤患者发生缺血性卒中风险性。

3 房颤患者发生缺血性卒中的机制

房颤引起的缺血性卒中最常见是左房血栓脱落栓塞血管，该类型约占房颤引起缺血性卒中所有原因中五分之一[13]。左心房盲端的通道是左心耳(LAA)，左心耳有一个狭长的入口，这一解剖特点使得在此的血流减少，并且狭长的缺口在血流冲击下造成心房逐渐扩张[14]。而房颤患者，特别是阵发性房颤将导致左心房血流动力学的改变，血流速度的降低，在左心耳处易形成血栓[15]。还有研究显示在房颤患者左心房会有更多的胶原蛋白沉积和心肌纤维化增加[16]，这些结构改变都有助于血栓形成。一些炎症介质如IL-6、C-反应蛋白也被证实与房颤相关性卒中的发生率呈正相关[17]。在对423例非瓣膜性房颤患者随访发现：94例发生脑血管事件，将他们与未发生脑血管事件的患者比较，血清中血管性假血友病因子[18]和可溶性E选择素明显高于对照组(P< 0.001)，提示二者对房颤患者血栓形成有重要意义[19]。研究表明：房颤患者中凝血酶原片段1+2、凝血酶抗凝血酶复合物、D-二聚体、β血小板球蛋白等升高，它们均与血栓形成有着重要联系[20]。另外一些血液标志物NT-proBNP和肌钙蛋白I[21]也与血栓形成发生卒中的风险增加相关。在ROCKETAF试验中肌酐清除率(Ccr)的降低可独立预测非瓣膜性房颤患者血栓栓塞的风险[22]。最近以色列一项对30961例房颤患者进行随访，发现中性粒细胞与淋巴细胞比值增高与缺血性卒中的发病有直接关系[23]。这一大型研究还发现红细胞分布宽度不仅与房颤患者卒中发生的发病率相关，并且可以提高预测卒中发病的精确性[24]。

4 房颤患者发生卒中的风险评估

房颤相关性缺血性脑卒中的几项中风危险因素已经被用来制定中风风险预测工具[25，26]。在2010年AHA/ACC/ESC联合公布心房颤动指南中，房颤患者脑卒中和血栓栓塞危险分层较常用的是CHADS2评分(包括近期心力衰竭病史、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、脑卒中/短暂性脑缺血发。各项评分为1分)。2010年后在CHADS2评分的基础上形成了CHA2DS2-VASc评分(在以往模型基础上≥75岁评2分、血管疾病评1分、女性评1分、既往脑卒中/短暂性脑缺血发作/血栓栓塞史评2分)。因此CHADS2评分为0分的低危患者，在CHA2DS2-VASc评分中可能为0～3分，这进一步量化了真正的低危风险。依据这两种模型评估房颤患者中风风险所提出的抗凝方案各指南有不同。2014 AHA/ACC/HRS房颤管理指南[27]指出CHA2DS2-VASc评分=1，可考虑不抗栓或抗栓；得分≥2，口服抗凝治疗。一项最新的综述把几个房颤指南进行了总结，认为用CHA2DS2-VASc评分，房颤患者至少有1个中风危险因素(仅为女性这一项指标，而无其他危险因素的除外)都应启动口服抗凝剂治疗。

5 预防与治疗

减少房颤相关性缺血性卒中的发病率，关键在于提前预防，早发现早预防才能有较好的预后，首先就是要控制好相关危险因素(血压、血糖、血脂、心力衰竭等)。其次复律治疗上有药物复律、电复律，还可以选择手术治疗，如导管消融术及左心耳封堵术或切除术。但最重要的预防是抗栓治疗。

5.1 药物治疗

5.1.1 抗血小板治疗 依据2010年AHA/ACC/ESC联合公布心房颤动指南，不是所有的患者都应该使用抗凝药物。除了一些低危患者外，还有一些患者由于不耐受抗凝药物，或担心出血风险或不愿意进行手术治疗等多种原因而不能抗凝治疗，应该使用抗血小板的药物抗聚。但AVERROES试验中有禁忌而不能够使用华法林的5999例房颤患者，阿哌沙班较阿司匹林可以降低50%的卒中风险[28]。ACTIVE W试验提示华法林及双重抗血小板预防房颤相关性卒中，如果中途就停止服药，双重抗血小板明显没有华法林临床效益好，而且比单一抗聚有更高风险出血[29]。因此，阿司匹林不适合房颤相关性卒中的高危人群。

5.1.2 抗凝治疗 抗凝治疗是房颤相关性缺血性卒中的重要预防措施。AHA/ACC/HRS也强调使用口服抗凝药来进行房颤相关性缺血性卒中的预防[27]。抗凝的药物包括传统的抗凝药(如华法林)和新型的口服抗凝药(如直接凝血酶抑制剂达比加群，Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)。①传统的抗凝药：华法林抗凝已经有60年的历史，它是房颤患者主要的抗凝药物。一项Meta分析比较华法林与安慰剂有效性的临床试验结果显示：华法林的总体疗效要明显高于安慰剂，而且使卒中风险下降了64%[8]。但华法林起效慢、治疗窗窄、依赖细胞色素P450代谢，且和药物、食物有一定的相互作用[30，31]，需要经常、定期的监测国际标准化比值(INR)和剂量调整[32]等多种因素也限制了它在房颤患者中的广泛使用。②新型抗凝药：新型抗凝药与华法林相比，不用测定INR值，更方便。一项Meta分析中，58541例房颤患者纳入研究，结果表明：和华法林组比较，新型口服抗凝剂在最终降低卒中和全身性栓塞方面有显著益处[33]。2011年ACCF/AHA/HRS推荐达比加群为房颤相关性缺血性卒中的预防用药[34]。一项对RE-LY，ROCKET AF，ARISTOTLE，和ENGAGE AF-TIMI试验研究进行总结分析显示42411例患者接受新型抗凝药，29272例患者接受华法林治疗，前者中风或全身性栓塞事件较华法林组显著降低19%，而出血性卒中及全因死亡率也显著降低(P< 0.001)[35，36]，但是消化道出血较华法林组却有增加[33]。

在SPRINT-AF研究中936例连续登记的非瓣膜性房颤患者中，有782例经抗凝药物治疗，其中华法林使用率占53.2%，新型口服抗凝剂是46.8%。在一项研究中抗凝患者从2009年的88万人至2014年的172万人，其中使用新型抗凝剂和华法林的比例基本相同[37]。Mazzone[31]等对2009～2013年连续登记的3379例非瓣膜性房颤患者的研究调查中，有54%的患者使用口服抗凝剂治疗。Patel等[32]研究也说明目前房颤患者抗凝剂使用率变化不大，但抗凝剂的选择有向新型抗凝药物方向发展的趋势。但新型抗凝药的治疗费用较华法林高[38]，阻碍了患者的选择。以上数据均为国外使用新型抗凝药物的数据，由于新型抗凝药物均来自国外，目前国内还没有大规模的研究和分析。

5.2 非药物治疗

5.2.1 导管消融术 导管消融术作为复律的一种手段，在控制心律失常及改善生活方面有一定的优势[39]。在2014 AHA/ACC/HRS房颤指南推荐[27]，对至少1种I类或III类抗心律失常药物无效或不耐受的有症状阵发性房颤，可以使用经导管消融(IA级推荐)。但导管消融术仍存在较高的复发率。

5.2.2 左心耳封堵术 左心耳是近年来越来越成熟的预防房颤患者血栓形成的手术。通过封堵左心耳达到预防血栓的形成。2012 ESC房颤指南已经推荐房颤相关性缺血性卒中需服用口服抗凝剂，如有口服抗凝药物禁忌或者有高出血风险可选择左心耳封堵术[40]。左心耳封堵术缺少随机对照研究，其安全性和有效性也少有报道。随着左心耳封堵术进一步研究及多中心试验，将有更多的循证医学证据出现，验证此手术对房颤相关性卒中的预防作用。

6 结语

房颤相关性缺血性卒中仍有较高的患病率、发病率、致残率和死亡率，我们需要做好风险管理，控制好相关危险因素，积极做好一级预防，合理选择药物和手术治疗，避免房颤患者血栓形成后导致重症卒中发生，减轻家庭和社会的负担。

[1] Wessler BS，Kent DM.Controversies in cardioembolic stroke[J].Curr Treat Options Cardiovasc Med，2015，17(1)：358.

[2] Stewart S.Population prevalence，incidence，and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study[J].Heart，2001，86(5)：516-521.

[3] Camm AJ.Guidelines for the management of atrial fibrillation：the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC)[J].Europace，2010，12(10)：1360-1420.

[4] Lip GY.Stroke and bleeding risk assessment in atrial fibrillation：when，how，and why[J].Eur Heart J，2013，34(14)：1041-1049.

[5] Rahman F，Kwan GF，Benjamin EJ.Global epidemiology of atrial fibrillation[J].Nat Rev Cardiol，2014，11(11)：639-654.

[6] Jorgensen HS.Acute stroke with atrial fibrillation.The Copenhagen Stroke Study[J].Stroke，1996，27(10)：1765-1769.

[7] Pisters R.Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation[J].Circ J，2012，76(10)：2289-2304.

[8] Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group.Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation：a systematic review[J].Neurology，2007，69(6)：546-554.

[9] Lip GY，Lane DA.Stroke prevention in atrial fibrillation：a systematic review[J].JAMA，2015，313(19)：1950-1962.

[10]Cove CL.Female sex as an independent risk factor for stroke in atrial fibrillation：possible mechanisms[J].Thromb Haemost，2014，111(3)：385-391.

[11]Mikkola TS.Sex differences in age-related cardiovascular mortality[J].PLoS One，2013，8(5)：e63347.

[12]Afzal MR.Role of Outpatient Cardiac Rhythm monitoring in Cryptogenic Stroke：A Systematic Review and Meta-analysis[J].Pacing Clin Electrophysiol，2015，38(10)：1236-1245.

[13]Santangeli P.Atrial fibrillation and the risk of incident dementia：a meta-analysis[J].Heart Rhythm，2012，9(11)：1761-1768.

[14]Banerjee A.Ejection fraction and outcomes in patients with atrial fibrillation and heart failure：the Loire Valley Atrial Fibrillation Project[J].Eur J Heart Fail，2012，14(3)：295-301.

[15]Watson T，Shantsila E，Lip GY.Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation：Virchow’s triad revisited[J].Lancet，2009，373(9658)：155-166.

[16]Boldt A.Fibrosis in left atrial tissue of patients with atrial fibrillation with and without underlying mitral valve disease[J].Heart，2004，90(4)：400-405.

[17]Hermida J.Usefulness of high-sensitivity C-reactive protein to predict mortality in patients with atrial fibrillation (from the Atherosclerosis Risk In Communities[ARIC] Study)[J].Am J Cardiol，2012，109(1)：95-99.

[18]Roldan V.Plasma von Willebrand factor levels are an independent risk factor for adverse events including mortality and major bleeding in anticoagulated atrial fibrillation patients[J].J Am Coll Cardiol，2011，57(25)：2496-2504.

[19]Krishnamoorthy S.Prognostic role of plasma von Willebrand factor and soluble E-selectin levels for future cardiovascular events in a 'real-world' community cohort of patients with atrial fibrillation[J].Eur J Clin Invest，2013，43(10)：1032-1038.

[20]Wu N.Association of inflammatory and hemostatic markers with stroke and thromboembolic events in atrial fibrillation：a systematic review and meta-analysis[J].Can J Cardiol，2015，31(3)：278-286.

[21]Hijazi Z.Cardiac biomarkers are associated with an increased risk of stroke and death in patients with atrial fibrillation：a Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY)substudy[J].Circulation，2012，125(13)：1605-1616.

[22]Piccini JP.Renal dysfunction as a predictor of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation：validation of the R(2)CHADS(2)index in the ROCKET AF (Rivaroxaban Once-daily，oral，direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation)and ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation)study cohorts[J].Circulation，2013，127(2)：224-232.

[23]Saliba W.Neutrophil to Lymphocyte Ratio (NLR)and Risk of First Episode Stroke in Patients with Atrial Fibrillation：A Cohort Study[J].J Thromb Haemost，2015，13(11)：1971-1979.

[24]Saliba W.The association between red cell distribution width and stroke in patients with atrial fibrillation[J].Am J Med，2015，128(2)：11-18.

[25]Singer DE.A new risk scheme to predict ischemic stroke and other thromboembolism in atrial fibrillation：the ATRIA study stroke risk score[J].J Am Heart Assoc，2013，2(3)：250.

[26]Hippisley-Cox J，Coupland C，Brindle P.Derivation and validation of QStroke score for predicting risk of ischaemic stroke in primary care and comparison with other risk scores：a prospective open cohort study[J].BMJ，2013，346：2573.

[27]January CT.2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation：executive summary：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society[J].Circulation，2014，130(23)：2071-2104.

[28]Connolly SJ.Apixaban in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，364(9)：806-817.

[29]Connolly SJ.Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2009，360(20)：2066-2078.

[30]Holbrook AM.Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions[J].Arch Intern Med，2005，165(10)：1095-1106.

[31]Nutescu EA.Warfarin and its interactions with foods，herbs and other dietary supplements[J].Expert Opin Drug Saf，2006，5(3)：433-451.

[32]Jowett S.A multinational investigation of time and traveling costs in attending anticoagulation clinics[J].Value Health，2008，11(2)：207-212.

[33]Ruff CT.Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation：a meta-analysis of randomised trials[J].Lancet，2014，383(9921)：955-962.

[34]Wann LS.2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (update on Dabigatran)：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].Circulation，2011，123(10)：1144-1150.

[35]Saliba W.Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants：New Choices for Patient Management in Atrial Fibrillation[J].Am J Cardiovasc Drugs，2015，15(5)：323-335.

[36]Yaghi S，Kamel H，Elkind MS.Potential new uses of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants to treat and prevent stroke[J].Neurology，2015，85(12)：1078-1084.

[37]Barnes GD.National Trends in Ambulatory Oral Anticoagulant Use[J].Am J Med，2015，128(15)：50-51.

[38]Singh SM，Wijeysundera HC.Cost-Effectiveness of Novel Oral Anticoagulants for Stroke Prevention in Non-Valvular Atrial Fibrillation[J].Curr Cardiol Rep，2015，17(8)：618.

[39]丁燕生，李康.心房颤动导管消融治疗进展[J].实用医院临床杂志，2008，5(3)：12-15.

[40]Camm AJ.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation：an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association[J].Eur Heart J，2012，33(21)：2719-2747.

Research progress of the relationship between atrial fibrillation and ischemic stroke

LI Ya-jun1，WANG Duo-zi2，HUANG Hui-ying3，GUO Fu-qiang2

R541.7+5； R743.33

B

1672-6170(2016)01-0135-04

2015-08-13；

2015-11-20)