袁 丹，陈 金

(1.四川医科大学临床医学系，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院皮肤性病研究所，四川 成都 610031)

△通讯作者

痤疮药物治疗进展

袁 丹1，陈 金2△

(1.四川医科大学临床医学系，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院皮肤性病研究所，四川 成都 610031)

痤疮的治疗是当今皮肤科医生所面临的难题之一，而现有药物的治疗则体现出痤疮发病机制的复杂性和致病因素的多样性。目前治疗药物多种多样，本文将对常见治疗药物进行综述。

痤疮；局部用药；系统用药

痤疮是一种好发于青春期的毛囊皮脂腺慢性炎症，受雄激素、皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌等微生物感染、免疫异常、饮食习惯及精神等诸多因素影响。其好发于面、胸背等处，形成黑头、丘疹、脓疱、结节等损害，严重者可影响患者生活质量。痤疮不仅影响美观，而且严重者影响身心健康。因此，痤疮的治疗尤为重要。本文将对常见治疗药物进行综述。

1 局部用药

1.1 维A酸类药物 维生素A酸类外用治疗痤疮常用的为第一、三代药物。其能够抑制TLR的表达，并阻止白细胞介素和干扰素的生成，有抑制CD4+和CD8+淋巴细胞及巨噬细胞浸润的作用[1]，可消除皮脂腺堵塞，同时减少痤疮丙酸杆菌的菌群数量。第一代维A酸类药物有维A酸、全反式维A酸和异维A酸，其遇光和氧化剂易分解，有明显的“维A酸皮炎”的副作用，主要表现为红斑、脱屑、干燥、瘙痒、烧灼感、刺痛感等，多发生于治疗中的第1月，严重程度与剂量呈正相关，此类药物有光敏性，一般建议夜间使用。第三代维A酸类药物有阿达帕林和他扎罗汀，它们同样具有消除皮脂腺堵塞和抗炎作用，以霜、凝胶和软膏的形式广泛应用，较第一代安全有效且副作用小。研究表明与其他维A酸类药物相比，他扎罗汀对非炎性皮损效果更好[2]。维A酸类药物是轻、中度非炎症性和炎症性痤疮首选外用药，具有疗效更高、起效更快、耐受性更好的优势。

1.2 抗生素 外用抗生素包括红霉素、氯霉素、克林霉素、夫西地酸等。其能够消灭毛囊内的细菌，降低游离脂肪酸量，减轻炎症反应，主要用于中或重度痤疮炎症性皮损的局部治疗。但应注意耐药性问题，可单独或与其他药物联合使用，过氧化苯甲酰和克林霉素或红霉素联合，能有效抑制痤疮丙酸杆菌并降低抗生素耐药性[3]。近几年研究表明夫西地酸乳膏外用具有较好的临床疗效[4]。夫西地酸对与皮肤感染有关的各种革兰阳性菌尤其是金黄色葡萄球菌均具有高度敏感性，对某些革兰阴性菌也有一定的作用。外用抗生素与外用维A酸类药物一样，可引起皮肤局部红肿、干燥脱皮和瘙痒等症状。

1.3 水杨酸 水杨酸是一种温和的角质剥脱剂和抗炎剂，浓度为0.5%～2%，能够抑制PG的合成，通过减小毛囊细胞的脱落发挥其药理作用，可以消除各种原因造成的皮脂腺堵塞。外用水杨酸可能出现脱皮、灼热、刺痛，其与皮肤发红有一定相关性，建议当使用含有水杨酸的产品时，需用防晒霜并不要在阳光下暴晒[5]。

1.4 壬二酸 壬二酸局部连续使用2～3个月，具有明显降低皮肤细菌和毛囊内丙酸杆菌属的细菌数目作用，同时可降低皮肤表面游离脂肪酸和脂质的成份，有抗角化作用。有报道证实它治疗粉刺和炎性皮损的效果和其他局部药物类似[6]。壬二酸除单用外，尚可与其他外用药联用，有研究表明与过氧化苯甲酰联用时可增强疗效[7]。其安全性高，刺激性小且几乎无光敏性反应，少数病人用药后有红斑、瘙痒、烧灼感，但一般均较轻和短暂，不妨碍用药。

1.5 过氧化苯甲酰 过氧化苯甲酰凝胶是外用的氧化剂，可能通过缓慢释放的新生态氧氧化细菌的蛋白质而杀菌，同时其具有角质溶解作用，使角质软化和剥脱，抑制异常角化，且无抗菌耐药性，有报道称对痤疮各种皮损都有改善作用[8]。常用的浓度有2.5%、5%、10%等，治疗轻、中度痤疮过氧化苯甲酰可单独使用或与抗生素类、维A酸类外用药联合应用，可增加协同效应和良好的耐受程度[9]。不良反应为用药局部皮肤的干燥、脱屑、红斑、瘙痒、刺激等。

1.6 果酸 果酸换肤治疗是一种促进皮肤新生的特殊治疗技术，其能纠正毛囊上皮角化异常，促进毛孔周围的角化栓脱落，使毛囊漏斗部引流通畅，有效防止皮脂堆积、堵塞毛孔。体外果酸痤疮丙酸杆菌的最小抑菌浓度为0.625%～0.125%；常用的果酸换肤液浓度为20%、35%、50%，理论上可以明显抑制痤疮丙酸杆菌的生长[10]，同时酸性环境造成皮肤的微创伤，启动伤口愈合机制，刺激真皮胶原合成[11]。Baldo等[12]进行的多中心、非随机实验中，外用果酸治疗中度寻常型痤疮60天，皮损减退率为64.2%。副作用主要来自它的酸性，使皮肤发红、水肿、烧灼、刺痛、紧绷、渗出、脱屑等，果酸会增加皮肤对紫外线的吸收，治疗后若无防晒，日光对治疗区皮肤可产生刺激，所以使用时应注意防晒，避免与其他角质剥脱剂同时使用。外用果酸还可以应用于孕妇痤疮的治疗[13]。果酸适合于轻中度痤疮患者，若能结合其他技术，如红蓝光、强脉冲光、光动力等，将可能成为痤疮治疗发展的新方向。

1.7 其他药物 ①烟酰胺：药理研究证明其具有抗炎及改善皮肤功能的作用，有临床试验[14]显示烟酰胺治疗痤疮疗效肯定，不良反应为少数患者可能发生局部皮肤干燥、发红、瘙痒和灼热。②硫磺制剂：治疗痤疮，能减少皮脂分泌，消除皮肤过多油脂，去除毛孔堵塞，使皮脂外流通畅，达到轻度消炎杀菌，防止继发感染的目的。③氨苯砜：氨苯砜在异维A酸出现之前被用于结节囊肿型痤疮的治疗，具有抗炎、抗菌、免疫抑制作用。但口服氨苯砜可能会致全身系统性毒性，所以其在痤疮治疗方面从未广泛应用。研究表明外用氨苯砜凝胶治疗寻常性痤疮是安全、有效的，其对炎性皮损更有效，对非炎性皮损的疗效较差[15]。氨苯砜在水溶剂中完全不溶，直到最近氨苯砜的5% 凝胶才开发成功。副作用为干燥和红斑。

2 系统用药

2.1 维A酸类药物 维A酸是目前治疗中重度痤疮最常见的药物，口服药物最主要的是第一代的异维A酸和维安酯。其中异维A酸是唯一一种针对痤疮形成四个主要环节的治疗性药物[16]，具有抑制皮脂腺脂质分泌、调节毛囊皮脂腺导管角化、减少痤疮丙酸杆菌的繁殖、抗炎、调节免疫及预防瘢痕形成等作用。中国痤疮指南(2014修订版)建议口服异维A酸为重度痤疮的一线选择药物，是中、重度痤疮的二线选择药物[17]。其不良反应以皮肤黏膜反应最为常见例唇炎，但这也是药物有效吸收的标志；部分患者出现皮肤干燥伴瘙痒、结膜炎、肢端脱屑、光敏感(角质层变薄所致)、甲剥离等；而致畸是其最严重的不良反应。一般停药 1 月后，体内的有效药物已在体内清除干净，故美国 FDA 规定停药后避孕时间为1个月，我国为3个月[20]。有报道称[21]异维A酸可能引起抑郁、自杀等精神系统不良反应，但它们之间的联系仍受到争议，目前国内缺乏此类研究。维胺酯可调节上皮细胞的分化，抑制痤疮丙酸杆菌，改变和降低淋巴细胞趋化性，达到减少皮脂分泌、抑制粉刺或痤疮形成的目的。钟华等[22]行维胺酯和异维A酸治疗寻常座疮随机双盲研究，结果提示疗效方面异维A酸组的改善与维胺酯组大体相当，但部分皮损(炎性丘疹和脓疱)的疗效优于维胺酯组。维胺酯单独用于治疗中、重度痤疮疗效欠佳，起效缓慢，故常规联合抗生素、红蓝光、中药等治疗，长期应用有口干、皮肤干燥等副作用。

2.2 抗生素 目前用于治疗痤疮的口服抗生素包括四环素类、大环内酯类、林可霉素类、硝咪唑类、磺胺类等。其中四环素类及大环内酯类是治疗中重度痤疮的最常用的。抗生素因耐药问题已被质疑，尤其是低剂量的长期治疗中，因此不应单独使用，皮损改善后应停药或使用2～3个月后无效应换用另一种抗生素。① 四环素类：具有抗炎活性，并抑制PG的合成和NO合成酶的表达，是目前推荐用于治疗痤疮的首选口服抗生素。第一代四环素族如四环素，由于食物影响其吸收，吸收率低，需空腹服用，一定程度上受限。第二代四环素包括米诺环素、多西环素和美他环素等，具有价格低廉、胃肠吸收率高、水溶性和组织渗透性好、血红蛋白结合率高、半衰期长的特点，国际上座疮治疗共识推荐第二代四环素作为座疮抗菌治疗的首选药物[23]。其副作用是胃肠道症状如恶心、头晕、眩晕、耳鸣、牙齿染色四环素牙等症状，四环素类药物不宜用于16岁以下的儿童和孕妇。②大环内酯类：用于治疗痤疮的主要有红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。适用于不能服用四环素类抗生素的患者，对痤疮的各种皮损疗效都好。有报道[24]维胺酯胶囊联合克拉霉素应用治疗寻常痤疮尤其是中、重度痤疮比单一服用维胺酯效果明显增强，疗效显著，患者依从性好，值得在临床中推广应用。主要不良反应是胃肠道反应腹痛、腹胀等，少量患者可出现肝损害、耳毒性等。

2.3 抗雄激素治疗 抗雄激素药物主要有雌性激素、抗雄激素药物和糖皮质激素三大类药物。①雌性激素：包括雌激素和孕激素两大类，但临床上常用的是雌孕激素组成的复方口服避孕药。雌孕激素二者具有协同作用，可降低雄激素水平，从而减少皮脂分泌。口服避孕药主要适用于月经前爆发性痤疮，痤疮伴有多毛等其他高雄激素血症的表现需考虑多囊卵巢综合征的患者。同时发现：口服避孕药在其它治疗效果较差的健康成年女性中常具有较好的疗效[25]。目前国内复方口服避孕药大多选用达英-35(含有醋酸环丙孕酮)，服药方法为在来月经的第1天开始，1片/天，连服21 天，然后停药7 天，到停药后第8天不管月经干净与否，开始服用第2盒，服用方法同第一月；建议达英-35治疗痤疮6个周期为1疗程是必要的。避孕药可能诱发的不良反应有类早孕反应(恶心、呕吐等)、突破性出血、停经、乳房胀痛、体重增加等，较为严重的副作用包括心肌梗死、脑卒中、妇科肿瘤等。②抗雄激素药物：其主要通过与二氢睾酮竞争特异性受体进而影响靶器官对雄激素的反应而发挥作用。常用的有螺内酯、西咪替丁等。其中螺内酯为醛固酮受体拮抗剂，是传统的利尿剂，亦有抗雄激素的作用，其可通过阻断细胞色素P450抑制性腺产生雄激素，并在皮肤雄激素受体处作为二氢睾酮有效的竞争性抑制而减少皮脂的分泌。治疗剂量为100～200 mg/d，开始小剂量25～50 mg/d，可减少不良反应。螺内酯联合抗生素、过氧化苯甲酰、维甲酸类等痤疮治疗药物使用可减少其用量，增强疗效，降低毒副作用，缩短治疗时间，减轻患者痛苦。西咪替丁为H2受体拮抗剂，能与二氢睾酮竞争雄激素，雄激素与相应的受体结合可以调控皮脂腺的功能，它具有抗雄激素作用，从而抑制皮脂分泌，但不影响雄激素水平。有研究表明[26]女性高雄激素痤疮治疗时螺内酯联合西咪替丁疗效优于单用西咪替丁。临床上西咪替丁一般不作为痤疮常规用药。③糖皮质激素：泼尼松等类固醇激素具有抑制肾上腺皮质功能亢进引起的雄激素分泌及较强的抗炎作用。常用于聚合性痤疮、结节囊肿性痤疮、爆发性痤疮及月经前痤疮，使用剂量为7.5 ～30 mg/d，待炎症反应减轻后逐渐减量至停药。

2.4 维生素 ①维生素B6：它对植物神经有调节作用，可促进上皮细胞生长，增加皮肤和黏膜的新陈代谢，同时能促进皮肤毛细血管运动神经的机能，使增生的皮脂腺缩小抑制皮脂腺分泌[27]。②维生素C：在痤疮治疗过程中被发现其具清除自由基并终止炎症反应的特性，但因其结构不稳定从而影响了治疗效果。目前新发现的抗坏血酸磷酸酯钠实现了化学结构和功能上的稳定，并在与维A酸类联合治疗时可显著缓解痤疮的炎症情况。③维生素E：维生素E的低水平在痤疮的发病机制和恶化中起着非常重要的作用。维生素E与维A酸类药物合用，可增加维A酸类药物的吸收，同时还可减少维A酸类药物的不良反应。丁雄飞[28]研究报道小剂量异维A酸联合维生素E治疗中、重度痤疮，取得了较好效果。

2.5 微量元素锌 锌参与人体内大多数的酶和激素的合成，是免疫系统调控的细胞增殖中至关重要的辅助因子。同时还参与适应性免疫的调节，对于上皮组织的正常分化具有重要的作用，抑制痤疮引起的炎症反应[29]。有研究[30]报道称血清锌水平的相对降低参与寻常痤疮的发病机制，其与痤疮的皮损类型及严重程度具有相关性。

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The recent advances in the treatment of acne medication

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