·综述·

体外循环神经损伤机制及保护策略研究进展

周南，李德宇，周锦

沈阳军区总医院 麻醉科，辽宁 沈阳110016

关键词：体外循环；神经损伤；保护策略

Key words:Cardiopulmonary Bypass；Brain injury；Protection strategy

DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2016.02.11

目前，全世界每年有超过50万例患者在体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)下完成手术，但体外循环相关脑损伤却已经成为阻碍心脏外科手术发展的重要因素之一。尽管理论研究和新设备及材料技术的不断发展，已经使体外循环本身的非生理灌注、手术创伤的危险因素大为降低。然而，脑损伤仍是体外循环下心脏手术后的主要并发症之一。体外循环术后可引起包括卒中、谵妄、焦虑和认知功能障碍等不同程度的神经功能损伤[1]。本文将对体外循环期间造成脑损伤的机制及相关脑保护策略的研究进展作一综述。

1体外循环下神经损伤的原因与机制

体外循环神经损伤是由体外循环心内直视手术引起的大脑器质性损伤进而造成的神经系统精神障碍。早期研究将体外循环术后神经损伤分为：(1) 周围性损伤；(2) 低氧性损伤；(3)半球性卒中；(4)代谢性/中毒性脑病[2]。目前普遍认为，这可能与体外循环的栓塞、低灌注状态、脑缺血或缺氧、缺血再灌注损伤及体外循环导致的全身炎性反应等因素相关[3]。

1.1原发性脑神经损伤

由体外循环直接导致的脑损伤被称为原发性脑损伤，主要因素包括：脑血管栓塞、脑组织低灌注过程、复温期脑血流/脑氧代谢率(CBF/CMRO)失调及血液稀释。

1.1.1脑血管栓塞体外循环期间产生的各种栓子可能成为导致脑组织缺血缺氧性损伤的直接原因。栓子来源主要分为心源性和非心源性。前者包括主动脉粥样硬化斑块脱落和心腔内吸引产生的血液及脂肪微粒；后者包括手术操作过程中排气不充分产生的气栓、体外循环过程中管路内产生的气泡和术野的异物栓子。升主动脉与主动脉弓的明显粥样硬化是导致栓塞性脑血管损伤的重要原因[4]。主动脉插管可造成局部斑块脱落，而已经存在粥样斑块的主动脉被阻断时与松开阻断钳时,大量的栓子可进入脑部血管。心源性栓子可随血流进入颅内动脉系统，大脑中动脉供血区受累概率最大，栓塞部位脑组织可出现急性缺血缺氧，形成缺血半暗带，即中心梗死区及周围相对缺血区[5]。动静脉插管和拔管过程中及升主动脉开放后心腔内气泡均可形成气栓，体外循环复温时水温与血温温差超过10℃也是气栓产生常见原因之一，这些气体栓子扩张小动脉及毛细血管造成脑组织水肿[6-7]。体外循环的时间越长，进入脑循环微栓子的量越多。体外循环时间如果延长1 h，进入脑循环微栓子量就会增加90.5%[8]，因此，认为可通过缩短体外循环时间来减少进入脑循环微栓的量，进而减轻脑损伤。微栓子进入脑循环后可造成阻塞范围的脑组织内细胞能量物质耗竭以及酸性物质的堆积，进而导致离子泵功能消失、炎性介质产生与氧自由基大量释放，从而引起脑细胞坏死与凋亡。目前研究普遍认为，应用动脉微栓滤器及通过改进装置(MUF) 已经可以控制血栓性栓塞的出现，减少毛细血管闭塞，并通过微循环的改善减轻脑水肿,减少毒性产物代谢，减轻细胞损伤,更有利于氧和糖的传递及利用，进而更好地发挥脑保护作用[9]。

1.1.2非生理性灌注体外循环提供一个非生理的脑灌注方式，其相对生理性灌注缺少调节灌注压的负反馈机制。因此，会导致血压与血氧非机体本身需求状态。灌注压的高低可直接影响脑组织的血供,进而影响脑细胞的正常功能。另外,由于上腔静脉的回流不畅造成脑血管淤血、脑内血流速度下降、脑组织水肿及脑组织有效灌注不足，进而引起缺血缺氧性脑组织损伤。以往研究认为，搏动性与非搏动性灌注对脑血流量(cerebral blood flow，CBF)与脑氧代谢率(cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2)的影响差异无统计学意义，虽然搏动性灌注在体外循环过程中明显造成脑微循环的分流，但搏动性泵灌注在提高脑氧供需平衡方面优于非搏动性灌注[10]。

1.1.3CBF/CMRO2大脑内几乎不存储任何形式的葡萄糖，仅存储少量的ATP。体外循环相关的神经系统损害可能与其间的脑氧供需失衡有关[8]。脑氧饱和度的下降主要发生在转流开始(血液稀释)、低灌注期间和复温期间。CMRO2的减低比在体外循环过程的中低温期更为明显，这可导致颈内静脉血氧饱和度(jugular venous oxygen saturation，SjO2)升高至79%，甚至更高,而脑氧摄取率(cerebral oxygen extraction rate，COER)减低。上述研究表明，存在超出代谢需要的灌注存在，即所谓“奢侈性脑灌注”，这将导致更多气体栓子被输入脑循环，使患有脑缺血的患者产生窃血综合征。近期临床研究也提示，吸入麻醉药七氟烷通过降低体外循环期间CMRO2而发挥神经保护作用[11]。在深低温体外循环期间，pH稳态血气分析管理更能提高脑组织的氧供需平衡。研究发现，当体外循环温度17℃时，alpha稳态血气管理比pH稳态血气管理CMRO2明显增高35%～45%，CMRO2及温度的变化可引起脑的功能状态改变[12]。正常体温的体外循环期间，脑血流自身调节参数和脑血管二氧化碳反应性均受到抑制，在发生高二氧化碳血症时，脑血流自身调节能力受损更加明显[13]。

1.1.4血液稀释血液稀释虽然被认为促进了体外循环技术的发展，但仍会引起水潴留及脑血流不均匀分布，血液携氧能力下降，代谢性或稀释性酸中毒。在血液被稀释后如果不进行血液预充，会导致中枢神经系统并发症明显增加。早期研究认为，体外循环降温早期所引起的组织氧供不足可能与不正确的血液稀释相关，而要改善术后脑功能的恢复，可提高红细胞压积(hematocrit，Hct)[14]。随后，在猪的体外循环模型中使Hct达到30%时可见轻微的中枢神经系统损伤[15]，似乎也印证了上述观点。目前较为公认的是，心脏麻醉中Hb低于70 g/L需要输注红细胞，而超过100 g/L则不需要，但Hb在70～100 g/L之间如何决定输血，尚无客观指标可循。而体外循环期间安全的Hct目前仍然无法定义，或者需要复杂的方法确定组织氧供状态后，才能指导实施更加理想的血液稀释度[16]。采用自体血回输填充法可能是降低心脏手术期间血液稀释较为安全的方法[17]。

1.2继发性脑神经损伤

体外循环期间流动在人工管道内的血液与管道壁接触,可激活机体自身的出血、凝血反应、免疫反应及炎性反应等,上述反应可相继引起脏器系统和组织内不同程度的继发性损伤。

1.2.1炎性反应由于体外循环造成血液与体外循环装置表面的接触、手术创伤应激、缺血-再灌注损伤、低温激活血液系统及内毒素血症可引起全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，SIRS可引起全身各组织器官的损伤，包括脑组织在内。研究证实，体外循环后脑损伤发生发展可由全身性炎症反应引起，并在此过程中伴随着核转录因子(NF-κB)、白介素(IL)-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及一氧化氮(NO)和补体降解产物被大量释放[18]。在颅脑损伤早期TNF-α、IL-1β及NF-κB之间可能存在一个连续放大的正反馈环，最终导致IL-1β与TNF-α的生成明显增多。大鼠脑损伤后可长时间激活NF-κB，其表达可持续到损伤后的28 d，长期激活的NF-κB可导致该部位的神经功能和病理损伤[19]。包括由TNF-α通过激活中性粒细胞和巨噬细胞引起氧自由基释放，可直接造成血脑屏障的破坏，脑水肿的形成，以及神经元变性坏死等。随着补体系统的激活，进一步产生炎性介质，增加脑血管扩张及改变其通透性，使脑水肿加重，从而加重脑损伤。

1.2.2缺血再灌注损伤体外循环在模拟人体正常心肺循环过程中，并未能有效地针对其他对于血流动力学变化敏感的组织器官的生理性循环状况进行模仿，特别像脑小血管面对血压波动时的自身调节等，因此，由体外循环技术造成的非生理性灌注损伤对脑功能的影响可主要体现在缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI)方面[20]。体外循环中超滤技术及泵血时管道内血压的机械性变化，不仅可改变血液正常组分，还能对组织器官各级血管管壁的内膜造成破坏性影响。超滤后血液组分发生变化，多种血细胞碎片生成增多，凝血与抗凝物质代谢失衡，可激活机体修复清除机制，诱导免疫应答进行，促使炎性因子趋化发挥作用。一方面，白细胞通过释放趋化因子和蛋白水解酶(如MMP)，促进自身趋化浸润，进而吞噬细胞碎片后，结合受损管壁的内皮细胞和活化的纤维蛋白瘀滞于微循环系统，造成微动、静脉及毛细血管网梗阻，血流低灌注，出现无复流现象；另一方面，组织缺血情况出现后，血液凝固状态也可受影响，凝血因子合成增多，纤溶系统失活，纤维蛋白数量增加并积聚，严重者可导致弥漫性血管内凝血出现。如若任其发展，最终可因炎性物质恶性循环性释放，血管壁通透性增加，脂质过氧化，而严重损害血脑屏障，加重脑水肿进展，对脑功能产生严重影响。

1.2.3内毒素内毒素广泛存在于革兰阴性菌细胞壁中，其化学本质是一组脂质多糖(LPS)类物质，在SIRS的激活过程中发挥作用。心脏手术体外循环期间所致的内毒素血症，多是因体外循环中血液与人工材料直接接触、非生理性灌注及组织器官低灌注作用使肠黏膜缺血，肠黏膜固有屏障受到损伤，肠黏膜上皮细胞间通透性增加。内毒素借由菌体透过受损的肠黏膜屏障进入血液循环，诱发内毒素血症出现并加重。在体外循环期间,内毒素导致TNF-α在内的多种细胞因子的合成和释放,使肠黏膜产生直接或间接的损伤,并通过正反馈作用增加肠道内毒素移位,加剧内毒素释放入血并进入血脑屏障，致使脑组织损伤。

2体外循环神经损伤的预防和治疗

2.1细化监测

2.1.1仪器监测经颅多普勒(transcranial doppler，TCD)是临床上常见监测脑血流形态的一种方式,对于插管位置异常和脑血流中的栓子非常敏感，能检测出各种原因引起的急性颅内血流改变,并对其进行持续性分析。该监测同样应用于大脑中动脉搏动指数升高的婴幼儿患者，100.0%的特异性和56.8%敏感性使其判断术后神经功能异常的患者有特殊的优势[21]。与脑电图相比，近红外线分光仪(near infrared spectroscopy，NIRS)在局部脑血红蛋白氧饱和度(regional cerebral hemoglobin oxygen saturation，rSCO2)的检测上敏感性更高。颈内静脉球部放置的颈静脉球氧饱和度(jugular bulb venous oxygen saturation，SjvO2)监测，可准确反映脑组织的氧供需平衡状态。当SjvO2<50%，提示脑氧供不良；当SjvO2>75%，则提示脑灌注过度。为保证脑灌注，应将其维持于55%～75%，以防止减轻脑损伤的发生。体外循环期间脑血管自身调节能力和CO2反应性均受损，尤其是在高碳酸血症时，而针对脑血流动力学监测并未成为常规，这可能意味着缺少针对性的评估和管理[13]。

2.1.2生化监测S100β与NSE的血清浓度可准确反映脑损伤及氧代谢，并具有重大意义。在正常成人血清中，S100β和NSE蛋白表达量很少,当由体外循环引起的脑损伤时,可在血液中检测到S100β和NSE。需要指出的是，NSE的含量与溶血的发生存在直接关系。多种监测方法在临床上的应用,可早期及时发现脑低灌注或脑血管栓子形成,并对应的调整手术和灌注的方式。采用联合监测,对于减少体外循环不良事件的发生有着独特的优势。

2.2减少手术栓塞当前栓塞的发生率随着体外循环装置的改进已经明显降低。动脉微栓过滤器和自体血回输装置洗血细胞机，这些新设备对于减少栓子特别是脂肪栓子的形成有很大帮助。Djaiani等[22]报道，术后认知功能障碍的发生率降低得益于洗血细胞机的处理。Nyman等[23]报道，在管道灌注前应用CO2预充置换微气泡,降低微气栓子发生率。

2.3改良体外循环管道

为了有效降低体外循环中SIRS发生率，对人工循环管道内表面的生物学适应性进行可行、有针对性的处理，其中通过改变内表面涂层材料的方式来实现则最为直接，迄今较常用的管道内表面涂层为肝素及腺嘌呤(poly-2-methoxyethyl acrylate，PMEA)涂层。管道内肝素涂层可通过发挥肝素的抗凝作用，促进凝血酶与抗凝血酶3结合后失活，同时使血小板的黏附力和聚集力下降，并可间接通过增强蛋白C活性，进而利于内皮细胞释放抗凝和纤溶物质，抑制炎性细胞作用和补体系统过度激活，减少红细胞、白细胞以及血浆蛋白等大分子物质吸附，从而改善血液与管道内表面材料之间的组织生物学相容性。PMEA涂层作为新型涂层技术中的代表,可通过保护血小板功能作用，抑制炎性因子诱导释放,从而减轻体外循环过程中SIRS的发生。

2.4药物干预

2.4.1糖皮质激素有研究认为，抑制中性粒细胞、巨噬细胞和补体激活,减少炎性因子的释放,降低内皮黏附分子表达，可明显降低体外循环后全身炎症反应综合征的发生，而给予体外循环患者大剂量甲泼尼龙(30 mg/kg)对术后全身炎症反应减轻有良好的作用[24]。而Bourbon等[25]发现，给予小剂量甲泼尼龙(10 mg/kg)同样能够减轻炎症反应的发生。Schubert等[26]认为，甲泼尼龙(30 mg/kg)在小儿患者中应用，可诱发脑细胞凋亡，加重脑细胞的坏死。另外，此药的不良反应还与剂量依赖性相关，其最佳治疗剂量还有待进一步研究。

2.4.2乌司他丁蛋白水解酶抑制剂乌司他丁对于减轻围手术期心脏、肾脏和肺功能及系统性炎症均有积极作用，其机制之一是减少炎性细胞因子(TNF-α、IL-6和IL-8)的释放，并且不引起前列腺素水平下降[27-28]。在大鼠脑损伤模型中，乌司他丁在突触可塑性和空间记忆方面具有神经保护作用[29]。

2.5温度管理低温管理是确保脑神经细胞氧供需平衡的重要手段。人体处于低温时，大脑代谢降低,研究已证实，低温体外循环具有脑保护作用[30]。一些国内外的研究中心要求低温管理时间不应低于30 min,复温速度不能高于0.5℃/min。有学者认为,术后脑功能障碍的发生率与复温温度有直接关系[31]。Nishio等[32]进一步研究提示，低温预处理具有诱导脑缺血耐受效果。

2.6高压氧治疗有研究表明，术前应用高压氧预处理可以减轻中枢神经系统损伤,但其具体机制尚未明确[33]。但高压氧预处理却能够改善术后心肌功能，减少术后并发症，并缩短在ICU的停留时间[34]，其心肌保护机制可能是通过一氧化氮[35]。

2.7吸入麻醉药及预处理应用吸入麻醉药预处理可明显减轻脑组织缺血性损伤。Kapinya等[36]对小鼠局灶性脑缺血损伤的研究表明，1%异氟烷预处理3 h对其有保护作用，其机制可能是通过激活线粒体KATP9。而临床研究则表明，异氟烷在体外循环术后认知功能恢复方面优于其他吸入麻醉药[37]。七氟烷和异氟烷均能降低冠状动脉搭桥(coronary artery bypass grafting，CABG)术后脑损伤标志物，如金属基质蛋白酶-9(MMP-9)和胶原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)的血浆浓度[38]。此外，KATP通道开放剂、神经营养因子、腺苷受体激动剂、3-硝基丙酸和抗生素这些药物预处理亦有脑保护作用，可通过不同方式增加脑组织对缺血缺氧的耐受性。药物预处理能增加脑组织对缺血缺氧的耐受，对组织器官无明显影响，其潜在而广泛的临床价值，值得更进一步研究。

3结语

由于体外循环本身对中枢神经系统影响的机制尚未完全明确，损伤机制复杂，影响因素多，发生率高，目前，尚没有任何一种标准方法能够有效防治体外循环相关脑损伤。随着对体外循环脑损伤机制的研究加深，体外循环技术的进步，脑保护技术及理念的提升，针对疾病靶向治疗和干预的手段也将不断更新。总之，体外循环围手术期的脑保护已成为医学界的一个重要课题，有待于深入研究。

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收稿日期：2015-10-22

文章编号：2095-5561(2016)02-0104-06

中图分类号：R614

文献标志码：A

通信作者：周锦，E-mail:zhoujin6@126.com

第一作者：周南(1980-)，男，四川渠县人，主治医师，博士