肖 夏，魏大能，魏京金，沈晓炜，冷金成，姚 弘，周奇志

(成都中医药大学针灸推拿学院，成都 610075)

针刺“宁心安神”抗焦虑的AVP及其受体机理探讨*

肖 夏，魏大能，魏京金，沈晓炜，冷金成，姚 弘，周奇志△

(成都中医药大学针灸推拿学院，成都 610075)

焦虑障碍为常见难治的心理疾病之一。研究显示，焦虑障碍与精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)及其受体AVPrla、AVPrlb密切相关。中医针灸常以“宁心安神”为抗焦虑治则，临床疗效显著。然而目前尚未见针刺“宁心安神”抗焦虑的AVP及受体相关研究。故本文从应激、焦虑障碍与AVP及其受体、针刺抗焦虑作用和针刺“宁心安神”抗焦虑的AVP及其受体机理分析，探讨针刺抗焦虑的部分神经内分泌作用机理，为针刺抗焦虑机理研究提供新思路。

针刺;焦虑;AVP;受体;宁心安神

焦虑障碍(anxiety disorder，AD)为当今社会最常见、难治的心理障碍疾病之一，以其对应激的异常反应(如过度的恐惧和焦虑)为特点，患者常采取逃避、认知错误等不恰当的意识保护策略，并因此造成自我伤害［1-2］。长期各种负性情绪刺激是焦虑障碍的主要危险因素［3］，该病已成为致残的第六大原因，因其使患者的生活质量下降，且造成长期的经济负担［4-5］，故寻找安全、有效的抗焦虑措施，已成为针灸和中西医学等领域关注的热点。最新研究表明，焦虑障碍的发病与 AVP及其受体 AVPrla、AVPrlb异常密切相关［6-8］。目前对焦虑障碍的药物治疗多以苯二氮卓类为主［9］，但该类药物具有用药时间长、停药戒断反应大及价格昂贵等缺点［10-11］。针刺疗法在调节焦虑等精神情绪类疾病方面独具优势，常以“宁心安神”为治疗原则［12-13］。然而，针刺“宁心安神”治疗焦虑障碍AVP及其受体的相关机理研究目前尚未见报道。故本文拟从焦虑障碍的AVP及其受体异常为切入点，探讨针刺“宁心安神”抗焦虑的可能作用机理。

1 应激与AVP及其受体

AVP本是一种血管升压素，根据其不同作用和释放位点可分为中枢和外周AVP系统［14］。中枢AVP主要由下丘脑视上核、室旁核、视交叉上核等细胞神经元分泌;应激促使下丘脑分泌的AVP贮存于神经垂体并释放入血，从而构成外周 AVP系统［15］。研究报道，中枢AVP不仅是一种神经肽，而且作为中枢神经系统的重要信息分子，发挥神经递质或神经调质的作用，对机体学习、记忆、情绪、社会行为、生物节律、体温等可发挥重要作用［14］。研究进一步显示，中枢AVP对HPA轴有激活作用，即二者可共同调节应激反应，如在应激刺激下，下丘脑室旁核的小细胞神经元可释放出AVP，有协同HPA轴促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)作用，促使垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)和肾上腺皮质酮(corticosterone，CORT)分泌［15-17］。且在疼痛或其他慢性应激作用下，下丘脑可释放大量AVP，其释放量远远超过CRH和ACTH，提示AVP在慢性应激等情绪反应中起更强、更重要的作用［18-19］。外周AVP系统研究报道，血浆AVP具有抗利尿、升血压的功能，对机体内分泌功能的调节起着至关重要的作用［14］，故外周AVP含量增高可视为应激的一项指标［18］。

研究显示，AVP主要有3个受体，即 V1(即AVPrla)、V2、V3(即AVPrlb)，其中AVPrla主要由下丘脑、海马、中央杏仁核等分泌，V2主要分布在肾脏，AVPrlb则由腺垂体、肾上腺皮质细胞、下丘脑视上核、海马齿状回等分泌［15，20-22］。进一步研究发现，AVP通过与受体AVPrla、AVPrlb结合，而充分发挥其生理、应激功能［20］。

由上，AVP及其受体AVPrla、AVPrlb在中枢神经系统广泛分布，AVP与应激反应关系密切，且AVP通过介导受体功能而充分发挥其生理效应。

2 焦虑障碍与AVP及其受体

研究表明，AVP有致焦虑的作用。一方面中枢AVP研究显示，下丘脑AVP直接参与焦虑相关行为的调节［6］;向下丘脑腹外侧、杏仁核及外侧隔区等脑部位微量注射 AVP，则可增加动物的攻击行为［23-24］;运用微透析技术，给予大鼠脑组织内注入AVP，高架十字迷宫实验测得大鼠焦虑相关行为增加［25］;暴露于乙醇的大鼠呈现出焦虑样行为，并测得大鼠下丘脑室旁核和室上核AVP水平增高［26］;大鼠反复暴露于应激刺激，其下丘脑室旁核的小细胞神经元显示AVP和CRH同时表达增多，且慢性应激障碍的发展变化可影响AVP和CRH含量的高低［27］。外周 AVP研究发现，情绪障碍患者血浆AVP含量增高，其增高幅度与症状严重程度呈正比［28］。有研究者发现，创伤后应激障碍患者的血浆AVP浓度显著升高，并认为血浆AVP有致焦虑的作用［29］;心理应激可增高血浆AVP水平而降低垂体AVP含量，这可能与应激促使垂体AVP释放入血有关［18］。可见，中枢和外周AVP与焦虑障碍密切相关，增加AVP浓度则有致焦虑效应。

大量研究报道，AVP通过作用于2个受体亚型Avpr1a和Avpr1b，从而实现对焦虑样行为的介导。有研究者发现，AVP可介导垂体前叶促皮质激素细胞上的受体Avpr1a和Avpr1b，并运用冲突－探究实验和开放臂回避行为实验发现，该2种受体均与焦虑样反应有关［20-30］。基于AVPrlb与焦虑的相关研究显示，AVP与AVPrlb受体结合可介导HPA轴活性，从而参与应激、焦虑的调节［22］;AVP通过作用于AVPrlb受体，结果提高了广泛性焦虑障碍的发生率［7］;急性戒断逐渐增加剂量的可卡因，可产生一系列应激反应如焦虑障碍，并诱导HPA轴活性激活，而选择性AVPrlb受体拮抗剂即SSR149415，可抑制亢进的 HPA轴，缓解应激反应和焦虑情绪［31-32］，且AVP及AVPrlb可作为潜在的抗焦虑药物作用靶标［31］。另关于AVPrla的研究发现，中枢的AVPrla受体参与焦虑障碍和攻击行为的调节［33］，且AVP可通过介导AVPrla受体对焦虑障碍的产生发挥重要作用，而AVPrla受体拮抗剂亦具有作为新型抗焦虑药的可能［8］。综上可知，焦虑障碍与AVP及其2受体有关。焦虑状态下，AVP水平呈增高趋势，拮抗AVPrla、AVPrlb受体则有抗焦虑作用。

综上，应激、焦虑障碍与AVP及其受体均相关联，由此从信息分子AVP角度体现出应激与焦虑障碍的密切关系，且焦虑障碍亦被称为应激性相关障碍［34-35］，这为焦虑障碍的干预机制研究拓展了新视野。

3 针刺可良性调节焦虑障碍

临床数据表明，针刺治疗焦虑障碍等情志病疗效显著，且常以“内关”“神门”穴为主。如对青少年网络成瘾的治疗，研究者以“神门”“内关”为主的毫针针刺，结果发现针刺治疗具有良好的抗瘾效应［36］;电针治疗中风后焦虑症患者，治疗者选取“内关”“神门”“百会”等穴位，结果发现其疗效与口服西药帕罗西丁相当，但针刺疗法具有起效快、安全性高的优点［37］。基于针灸治疗焦虑障碍选穴特点的研究显示，“神门”“内关”“百会”等出现的频率最高且疗效肯定［38］。

可见，针刺“神门”、“内关”穴具有良好的抗焦虑效应，且其比药物更安全，值得临床推广。

4 针刺“宁心安神”抗焦虑的AVP及其受体机理探讨

中医学认为，焦虑等情志疾病与心脑功能紊乱有关［39］。心主神志和藏神，“心者，君主之官，神明出焉”，且“愁忧恐惧则伤心”;又因“脑为元神之府”，主精神意识、生命活动及感觉运动，且“头者，精明之府”，故焦虑等情志病的治疗应以恢复心脑功能为主。中医针灸以“宁心安神”为治疗原则，常选取手少阴心经和厥阴心包经穴位为主［40］。神门穴为心经的原穴，是心原气留止的部位，“五脏有疾，当取之十二原”;内关穴是心包经的络穴及八脉交会穴，而二经属阴经，其经别具有“离、入、出、合”的特点，可于头部“合”入相表里的阳经，从而加强阴经与脑部的联系。可见，“神门”“内关”穴不仅能纠正心功能失常，亦可调节脑功能的异常，从而发挥“宁心安神”功效而实现抗焦虑的目的。

研究发现，针刺“内关”“神门”穴可调节应激引起的AVP异常。如针刺神门穴可减少与母鼠分离后的大鼠早期应激和焦虑行为，并能降低PVN内AVP阳性免疫反应物水平，抑制HPA轴中ACTH、CORT的活性［41］;对于慢性温和刺激诱导的焦虑样行为，针刺内关穴可良性下调PVN内AVP和CRH水平，从而缓解焦虑症状［42］;经皮穴位电刺激合谷、神门等穴，能纠正血浆AVP和催产素水平的异常，从而可治疗消极型和冷模型自闭症儿童［43］。可见，针刺“内关”“神门”可良性调节异常的AVP水平，进而可治疗焦虑等应激相关疾病。

基于上述焦虑障碍与AVP及其2受体的相关性，以及中西医学理论和一系列研究证据，针刺“宁心安神”抗焦虑的AVP及受体机理可能在于针刺“内关”“神门”穴，一方面可调节心脏功能发挥宁心作用，另一方面能改善中枢AVP及其受体功能，减弱下丘脑AVP水平及受体AVPr1a、AVPr1b表达;同时改善与焦虑、AVP密切相关的HPA轴功能，即下丘脑CRH和垂体ACTH的异常，从而恢复中枢神经内分泌功能，恢复脑部功能而实现安神的作用，进而可达到宁心安神而抗焦虑的目的。

综上，本文主要从AVP及其受体与应激、焦虑障碍与AVP及其受体、针刺可良性抗焦虑及针刺“宁心安神”抗焦虑的AVP及受体机理4方面，探讨针刺调节AVP及其受体抗焦虑的可能机理，为针刺“宁心安神”抗焦虑的中枢神经内分泌机制研究提供了部分理论依据，从而为深入开展针刺抗焦虑的作用机制研究奠定基础。

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表4 不良事件(%)

本次研究在“肾藏精”、“肾生髓通于脑”理论指导下，运用补肾填精法对肾虚证老年性痴呆患者进行临床干预治疗并取得肯定疗效，达到改善认知功能及日常生活能力的目的。补肾中药复方与安理申治疗后患者认知功能及日常生活能力均有不同程度好转，但中药组在认知功能和日常生活能力等多方面改善要优于安理申，且时效性分析发现中药组起效时间要早于安理申。实践已经证明，中医的辨证施治与靶向治疗结合，不仅改善痴呆患者的症状，还能标本兼治，延缓病情的发展。中医药在治疗老年性痴呆方面先天具有优势，可以起到预防和治疗的双重作用，临床单纯运用单靶点或者单致病途径的药物难以取得好的临床效果，因此治疗老年性痴呆应进行多靶点、多途径治疗，同时尽早在痴呆早期进行干预治疗。复方中药中制何首乌、女贞子补肾填精益髓，使脑髓得以充养;淫羊藿、补骨脂补肾壮阳、温助肾精;黄芪补气养血，气血足则精化有源、髓海得充;石菖蒲化痰开窍;川芎可辛散上行，引诸药上至脑窍，诸药合用可达填精益髓、醒神开窍之功效。

通过复方中药治疗老年性痴呆已取得的临床疗效来看，其具有巨大的临床实际研究价值。中医治疗疾病秉承整体观念和辨证论治的原则，在防治老年性痴呆方面有很强的挖掘潜力，同时结合现代医学的研究成果和中药药理学等进行多学科交叉结合，充分发挥中药复方制剂的灵活性，促进其研究的快速发展。

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收稿日期:2016-01-17

Mechanism of Anti-anxiety Effect of Tranquillize Mind by Calming the Heart of Acupuncture on AVP and Its Receptors

XIAO Xia，WEI Da-neng，WEI Jing-jin，SHEN Xiao-wei，LENG Jin-cheng，YAO Hong，ZHOU Qi-zhi△
(Acupuncture and moxibustion college of the Chengdu University of TCM，Chengdu 610075，China)

Anxiety disorder is one of serious mental illnesses with intractable treatment，whose pathogenesis is complicated.Recent researches have clearly suggested that arginine vasopressin(AVP)and the receptors including AVPr1a/AVPr1b can be anxiogenic.Tranquillize mind by calming the heart of acupuncture has been chosen as the principle of anti-anxiety in treatment with significant effects，but the mechanisms remained largely unknown.In order to explore with new way of anxiolytic mechanism of Acupuncture’s tranquillize mind by calming the heart function，this paper will discuss following four aspects that including the relationship between AVP and receptors and stress/anxiety disorder.Anxiolytic effects of acupuncture and a possible mechanism of Acupuncture on AVP and its receptors in anti-anxiety.

Acupuncture;Anxiety;AVP;Receptors;Tranquillize mind by calming the heart

R749.7+2

:A

:1006-3250(2016)08-1094-04

2016-02-19

国家自然科学基金资助项目(81173322)-针刺“宁心安神”治疗焦虑障碍的利钠肽-HPA轴调控机制研究;成都中医药大学针灸推拿学科科研创新基金(20131201)-针刺对焦虑模型大鼠下丘脑-垂体AVP的调节作用研究

肖 夏(1990-)，女，重庆人，医学硕士，从事针灸调整神经-内分泌-免疫的机制研究。

△通讯作者:周奇志，女，博士研究生导师，从事针灸调整神经-内分泌-免疫的机制研究，Tel:13628007899，E-mail: zqzj2000@sohu.com。