缬沙坦对肝硬化患者肝纤维化指标的影响

金国贤1, 郭庆2, 蒋雁1, 邵丽春2

(解放军463医院, 1. 肝病中心; 2. 消化内科, 辽宁 沈阳, 100042)

关键词:肝硬化; 肝纤维化; 缬沙坦

肝纤维化是各种慢性肝脏疾病发展为肝硬化的必经阶段，其主要病理改变是肝内弥漫性结缔组织沉积[1-2]，早期诊断与治疗是逆转肝纤维化的重要前提。缬沙坦是新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可有效降低门静脉压力，改善患者血流动力学，实验研究[3-4]表明，可阻断血管紧张素Ⅱ对转化生长因子-β1(TGF-β1)自分泌的正调控，改善肝纤维化。本研究采用缬沙坦辅助治疗肝硬化

1资料与方法

1.1一般资料

选取2012年1月—2015年1月收治的肝硬化患者81例，均经腹部B超、CT或MRI等影像学检查确诊，排除并发大量腹水、严重肝性脑病、肝癌、腹腔感染及其他重要脏器疾病者。将所有患者随机分为观察组41例及对照组40例。观察组男27例，女14例；年龄45～68岁，平均(52.34±3.16)岁；乙肝后肝硬化23例，酒精性肝硬化14例，隐匿性肝硬化2例，丙肝后肝硬化2例；肝功能Child-Pugh分级：A级23例，B级18例。对照组男25例，女15例；年龄44～69岁，平均(53.67±3.08)岁；乙肝后肝硬化22例，酒精性肝硬化12例，隐匿性肝硬化3例，丙肝后肝硬化3例；肝功能Child-Pugh分级: A级24例，B级16例。2组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2治疗方法

对照组给予常规治疗，谷胱甘肽注射液静脉滴注, 1.8 g/d, 观察组在此基础上增加缬沙坦胶囊口服, 80 mg/次, 1次/d。2组均连续治疗6个月。

2组均于入院第2天及治疗6个月后清晨空腹抽取肘静脉血5 mL, 3 000 r/min离心10 min后分离血清, -70 ℃冰箱保存待测。采用全自动生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)及总胆红素(TBil)等肝功能指标；采用放射免疫法或酶联免疫吸附法检测层黏连蛋白(LN)、透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、肝胆酸(CG)、TGF-β1等肝纤维化指标。

2结果

2.12组治疗前后肝功能变化

2组治疗后ALT、AST及TBil均下降，差异有统计学意义(P<0.01); 观察组治疗后各指标均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

±s)

与治疗前比较, **P<0.01; 与对照组治疗后比较, ##P<0.01。

2.22组治疗前后肝纤维化指标比较

2组治疗后肝纤维化指标均下降，差异有统计学意义(P<0.01); 观察组各指标均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

3讨论

肝纤维化是各种损害因子持续刺激肝细胞导致的肝脏内纤维结缔组织异常增生[5], 与肝星状细胞的活化、凋亡的发生发展密切相关[6-7], 血管紧张素Ⅱ可促进肝星状细胞的激活与增殖，刺激细胞因子的表达，从而促进肝纤维化的发展。因此，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可通过阻断血管紧张素Ⅱ与受体的结合抑制星状细胞的活化，发挥抗肝纤维化的作用[8]。缬沙坦可增强肝细胞清除有害物质的能力，促进损伤细胞的修复，减少胶原合成，从而抑制弥漫性细胞外基质沉积。实验研究[9]表明，缬沙坦可通过下调Bcl-2表达，改变其与Bax的平衡状态，抑制大鼠肝星状细胞活化，促进其凋亡，并可下调Ⅰ型胶原及TGF-β1mRNA的表达，发挥抗纤维化的作用[10]。

组别n时间LN/(μg/L)HA/(μg/L)PC-Ⅲ/(μg/L)Ⅳ-C/(μg/L)CG/(mg/L)TGF-β1/(pg/mL)观察组41治疗前155.83±12.34258.64±10.89172.64±10.28164.27±13.1625.22±3.37476.38±12.38治疗后91.16±3.07**##128.32±7.04**##121.33±6.51**##87.32±6.40**##12.45±3.08**401.29±8.36**##对照组40治疗前154.28±10.45260.12±11.53170.85±11.43165.88±10.3926.09±2.89474.64±11.47治疗后137.86±9.33**194.46±8.50**152.04±6.75**147.43±9.05**24.83±3.26**439.64±9.51**

与治疗前比较, **P<0.01; 与对照组治疗后比较, ##P<0.01。

HA由间质细胞合成，是反映肝纤维化及损失程度最直接的血清学指标[11-12], 肝硬化患者内皮细胞摄入和分解HA的能力均下降，使得血清HA水平显著升高。PC-Ⅲ是Ⅲ型前胶原的N端肽，其水平变化可反映肝脏纤维增生的活跃程度。Ⅳ-C主要存在于Disse间隙及汇管区小血管周围，当肝细胞持续损伤时，肝星状细胞活化分泌大量Ⅳ-C入血[13], 研究[14]表明其血清水平与肝纤维化分期具有较好的相关性，是反映基底膜更新能力及肝纤维化活动状态的重要指标。LN同样是基底膜的重要成分，其大量沉积可引起肝窦毛细血管化, LN血清含量与门静脉血管阻力增加及肝纤维化程度密切相关。CG是由肝脏分泌到胆汁中的有机酸，其在回、结肠部位被大量重吸收进入门静脉，再由肝细胞从门静脉摄取，因此，CG浓度变化可反映肝细胞的病理变化，与肝纤维化其他指标相比, CG波动出现较早，可更有效帮助评估肝细胞的损害程度。肝细胞TGF-β1是最重要的致纤维化的生成因子之一[15], 可改变细胞外基质合成与降解的动态平衡，促进肝纤维化形成。本研究结果表明，观察组加用缬沙坦治疗半年后，肝功能及肝纤维化指标改善程度均优于对照组，提示在常规治疗的基础上加用缬沙坦，可有效改善肝硬化患者的肝功能，抑制肝星状细胞的增殖与活化，下调肝纤维化相关因子的表达。

参考文献

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通信作者:邵丽春, E-mail: han_seal@163.com

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11524314)

收稿日期:2015-11-15

中图分类号:R 657.3

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)03-142-02

DOI:10.7619/jcmp.201603050