张晓东, 陈　佳, 郭　燕, 丁令池, 陆俊国,

张娣娣1, 苏小琴1, 谭清和1, 何　松2

(江苏省南通市肿瘤医院, 1. 内科; 2. 病理科, 江苏 南通, 226361)



血小板源性生长因子C在晚期肺腺癌中的表达及临床意义

张晓东1, 陈佳1, 郭燕2, 丁令池1, 陆俊国1,

张娣娣1, 苏小琴1, 谭清和1, 何松2

(江苏省南通市肿瘤医院, 1. 内科; 2. 病理科, 江苏 南通, 226361)

摘要:目的探讨血小板源性生长因子C(PDGF-C)在晚期非小细胞肺癌中的表达及临床意义。方法采用免疫组织化学方法对170例经病理证实的初治晚期NSCLC标本进行分析，检测PDGF-C的表达水平，并给予患者重组人血管内皮抑素(恩度)联合化疗。观察化疗有效率、疾病控制率、1年生存率及2年生存率。结果腺癌患者恩度联合化疗有效率为60.0%, 疾病控制率为80.9%，其中PDGF-C表达阳性的腺癌患者恩度联合化疗有效率为 59.2%(45/76)，疾病控制率为 81.6%(62/76)，1年生存率和2年的生存率分别为68.4%和27.6%。PDGF-C表达阴性的腺癌患者1年生存率和2年的生存率分别为66.7%和28.2%。结论PDGF-C在肺腺癌中的表达阳性率较高，PDGF-C表达阳性的乳头型或腺泡为主型的腺癌患者恩度联合化疗有效率虽未能提高，但是这类患者1、2年的生存率明显提高，预后较好。

关键词:血小板源性生长因子; 非小细胞肺癌; 疗效

肺癌是对人类健康及生命危害性最大的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌75%～80%, 临床确诊时约2/3患者已处于中晚期，丧失了根治性手术的机会。目前，以铂类为基础联合紫杉类的化疗方案是治疗晚期NSCLC的首选方案之一，但5年生存率低于10%[1]。如何联合用药提高化疗疗效，成为目前肺癌临床治疗的重点。血小板衍生生长因子-C(PDGF-C)是Li等[2]新近发现的血管内皮生长因子(VEGF)/PDGF家族成员，其不仅具有与VEGF相似的作用，还具有多重独特的表达形式和生物学效应。本研究通过观察170例晚期非小细胞肺癌的标本，检测PDGF-C的表达及对恩度联合化疗的反应，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

收集2012年1月—2013年1月经病理组织学或细胞学证实的170例初治晚期NSCLC患者。临床病理资料及组织标本选自本院行肺切除标本、纤维支气管镜活检、肺肿块/淋巴结穿刺或活检组织、胸水等制成的切片或涂片。病理类型、分级依据病理检查结果，临床分期依据影像学所见及病理检查结果。其中男127例，女43例；年龄45～75岁，中位年龄65岁; ⅢB期19例，Ⅳ期151例；鳞癌40例，腺癌115例，腺鳞癌15例。患者均有CT等可测量的客观观察指标，可以评价近期疗效。经门诊或电话随访，随访截止时间2015年1月。所有病例均为既往未进行抗肿瘤化学治疗或靶向治疗等的初治患者。

1.2方法

所有标本经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，连续切片，分别行免疫组化染色。免疫组织化学(IHC)方法检测参照试剂盒说明书进行，抗原修复均经微波预处理，抗原修复液为pH 6.0柠檬酸缓冲液。经DAB染色后，苏木精复染，中性树胶封片。每批染色用已知阳性表达的组织切片作阳性对照。以PBS替代一抗作阴性对照。结果(2+)～(3+)即判断为该基因表达阳性。

1.3统计学处理

采用SPSS 15.0统计软件对数据进行分析。不同组别间的累积生存期比较采用 Kaplan-Meier法进行，Log-Rank 法进行检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

170例经组织学或细胞学证实的初治晚期NSCLC患者，鳞癌40例，腺癌115例，腺鳞癌15例。PDGF-C表达阳性率分别是45.0%(18/40)、66.1% (76/115)、60.0%(9/15)。其中呈乳头型、腺泡为主型的腺癌83.3%(25/30)。肺腺癌患者恩度联合化疗有效率为60.0%(69/115)，疾病控制率为80.9%(93/115)。其中PDGF-C表达阳性的腺癌患者恩度联合化疗有效率为59.2%(45/76), 疾病控制率为81.6%(62/76), 1年及2年生存率分别为68.4%和27.6%; PDGF-C表达阴性腺癌患者1年及2年生存率分别为66.7%和28.2%，差异无统计学意义(P=0.927)。见图1。

图1 腺癌PDGF-C-20(3+)

PDGF-C表达阳性的乳头型或腺泡为主型的腺癌患者，恩度联合化疗有效率为 40.0%(10/25)，疾病控制率为 72.0%(18/25)，1年及 2年生存率分别为88.0%和72.0%；PDGF-C表达阴性者1年及2年生存率分别为80.0%和60.0%，差异无统计学意义(P=0.584)。

3讨论

血小板衍生生长因子(PDGF)是由血小板、血管内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞等多种细胞产生的重要多肽生长因子，是结缔组织细胞(如血管内皮细胞、平滑肌细胞、神经胶质细胞等)的强有丝分裂原，可促进结缔组织细胞增殖等。具有生物活性的PDGF分子一般以二硫键连接的同源二聚体或异源二聚体形式组成。PDGF经其受体PDGFR介导后，产生相应的生物学效应。PDGF家族目前已经发现了4个成员，即PDGF-A，B，C，D。其中对PDGF-A，B的研究已有20余年，而PDGF-C，D是近年来发现的新成员。PDGF-C，D通过酪氨酸激酶复合体发挥作用，在多种肿瘤和肿瘤细胞株中均有表达，但是二者在疾病发生或进展中的作用还有待于进一步研究。体内外研究[3]证实PDGF与肿瘤血管生成密切相关，PDGF主要通过募集周细胞刺激肿瘤血管生成，且周细胞的募集有利于肿瘤血管的成熟、稳定和存活。分子靶向药物成为治疗肿瘤的重要武器。PDGF家族中的一些成员可能与肿瘤淋巴管形成、淋巴结转移有关[4-6]，其相关信号通路在肿瘤发生、发展中发挥重要作用，是抗肿瘤药物的重要分子靶点。

本研究发现，PDGF-C在肺腺癌中的表达阳性率较鳞癌高，与远处淋巴结转移可能有相关性，说明PDGF-C参与非小细胞肺癌的淋巴管扩散、淋巴结转移及血行转移[7-8]; 而PDGF-C虽然在非小细胞肺癌组织中的表达增高，但PDGF-C表达阳性不是抗血管生成治疗的依据，推测非小细胞肺癌病理过程中的淋巴管、血管形成，淋巴结转移、血行转移还可能有其他很多基因参与[9-11]。有关PDGF在恶性肿瘤淋巴管形成和淋巴结转移机制中的作用了解不多，有待深入研究。

抗血管生成药物可以抑制肿瘤血管内皮细胞的迁移或增生，减少了血管内皮细胞和间质或细胞间的接触，对放化疗敏感性提高，从而血管供应营养能力增强，抗侵蚀能力增强，使化疗药物更容易作用于肿瘤，肿瘤细胞对化疗更敏感[12-14]。即抗血管生成治疗与化疗有协同作用。

Soderdahl等在非小细胞肺癌中检测到血小板源性生长因子(PDGF)的过度表达，而在小细胞肺癌中没有检测到。PDGF在乳腺癌组织中高表达并与VEGF共同表达。瑞士学者在对890例浸润性乳腺癌患者采用微阵列技术进行回顾性分析[15]发现，PDGF-C在55%的肿瘤中高表达。本研究鳞癌、腺癌、腺鳞癌中PDGF-C表达阳性率分别是45.0%、66.1%、60.0%。鳞癌、PDGF-C表达阳性的鳞癌、腺癌、PDGF-C表达阳性的腺癌，以上所有患者恩度联合化疗有效率、疾病控制率、1年生存率、2年的生存率均相似。但PDGF-C表达阳性的乳头型，或腺泡为主型的腺癌患者恩度联合化疗有效率为40.0%, 较前者低；而且1年生存率和2年的生存率分别为88.0%和72.0%，较前者明显提高，无显著性差异(P>0.05), 可能与后者的病例数少有关。后者在化疗失败后，行EGFR突变检测，阳性率达到80%，故后者TKI靶向治疗的疗效明显提高，而且生活质量改善，生存期明显延长。目前，FDA已批准上市的靶向PDGF及其酪氨酸激酶受体信号通路的血管生成抑制剂药物有多种。本研究中PDGF-C表达阳性的鳞癌、腺癌患者，特别是PDGF-C表达阳性的乳头型，或腺泡为主型的腺癌患者将来可以选择靶向PDGF信号通路的药物，后者TKI靶向治疗的疗效明显提高就是酪氨酸激酶受体信号通路被抑制的有效证据。

参考文献

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Expression and clinical significance of platelet derivedgrowth factor-C in advanced adenocarcinoma of lung

ZHANG Xiaodong1, CHEN Jia1, GUO Yan2, DING Lingchi1,

LU Junguo1, ZHANG Didi1, SU Xiaoqin1, TAN Qinghe1, HE Song2

(1.DepartmentofInternalMedicine; 2.PathologyDepartment,NantongTumorHospital,Nantong,Jiangsu, 226361)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the expression and the clinical significance of platelet derived growth factor-C (PDGF-C) in the treatment of advanced adenocarcinoma of lung. MethodsThe samples of 170 patients diagnosed with advanced NSCLC were analyzed by immunohistochemistry and the level of PDGF-C was determined. The patients were treated with recombinant human endostatin and chemotherapy. The efficacy of chemotherapy, diseases control rate, 1-year-survival and 2-year-survival rates were observed. ResultsThe efficacy rate of recombinant human endostatin and chemotherapy was 60.0% and diseases control rate was 80.9%. The effective rate of recombinant human endostatin and chemotherapy in the patients with positive PDGF-C expression was 59.2%(45/76), and diseases control rate was 81.6%(62/76), 1-year-survival and 2-year-survival rates were 68.4% and 27.6%, respectively. The 1-year-survival and 2-year-survival rates were 66.7% and 28.2% in patients with negative PDGF-C expression. ConclusionThe positive rate of PDGF-C in adenocarcinoma patients is higher. Although the efficacy of in papillary adenocarcinoma and alveolus adenocarcinoma patients with recombinant human endostatin and chemotherapy shows no obvious improvement, theses patients have better 1-year-survival and 2-year-survival rates and prognosis.

KEYWORDS:platelet derived growth factor; non-small-cell lung cancer; efficacy

基金项目:江苏省南通市科技局资助课题

收稿日期:2015-10-26

中图分类号:R 734.2

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)03-049-03

DOI:10.7619/jcmp.201603015