贾练　刘丹　梁宗安　韩瑶　王茂筠　黄维维

(四川大学华西医院呼吸与危重症医学科， 四川 成都 610041)



肺奴卡菌病的临床特征与诊治分析*

贾练刘丹梁宗安韩瑶王茂筠黄维维

(四川大学华西医院呼吸与危重症医学科， 四川 成都 610041)

【摘要】目的了解肺奴卡菌病的临床特征、影像学特点、临床诊治和预后。方法对四川大学华西医院2012年1月~2015年8月收治的2例确诊肺奴卡菌感染病例进行总结，并检索国内同期万方数据库和中国期刊全文数据库具有完整资料的肺奴卡菌感染病例48例，共50例进行回顾性分析。结果50例奴卡菌感染病例中，健康者6例，44例有基础疾病病例中大多数为免疫功能低下者、曾使用糖皮质激素或免疫抑制剂者。常见症状包括咳嗽、咯痰、发热，影像学表现为结节或肿块、空洞、胸腔积液、实变。确诊手段主要包括痰培养及体液奴卡菌培养。治疗药物以复方磺胺甲恶唑治疗为基础，多和碳青霉烯类 、喹诺酮类、氨基糖苷类、利奈唑胺、三代头孢等联合治疗。痊愈或好转42例(84%)，无效1例(2%)，死亡7例(14%)。结论免疫功能低下是肺奴卡菌感染的基础，临床表现无特异性，奴卡菌病原菌培养阳性是唯一确诊途径，治疗药物以复方磺胺甲恶唑为主，酌情联合用药。

【关键词】肺奴卡菌病； 临床特征； 诊断； 治疗

Clinical characteristics, diagnosis and treatment of pulmonary nocardiosisJIA lian, LIU dan, LIANG Zongan,etal

(DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical and radiological characteristics, diagnosis，treatment and prognosis of pulmonary nocardiosis.MethodsThe clinical data of 2 patients with pulmonary nocardiosis admitted to West China Hospital of Sichuan University from January 2012 to August 2015 were reported and the domestic literatrue in the same period with a total of 48 cases were reviewed. The above 50 patients were retrospectively analyzed.ResultsAmong the 50 cases of pulmonary nocardia infection patients, 6 cases were healthy subjects. There were 44 cases with basic disease with poor immune function, use of coaticosteroids or imunosuppressants. Common symptoms of 50 patients included cough, expectoration and fever. Computer tomography scan of chest showed nodules or masses, cavitary, pleural effusion, and consolidation. The most precise diagnosis methods mainly included sputum cultivation and body fluids cultivation. On the basis of Trimethoprim sulphamethoxazole, the patients were treated with carbapenem, quinolone and aminogly -coside, linezolid and the third-generation cephalosporin. There were 42 cases(84%)were improved and cured, 1 cases (2%) was invalid and 7 cases (14%) died .ConclusionPoor immune function is the basic of pulmonary nocardia infection with no characteristic clinical manifestations. Nocardia positive culture is the only way for diagnosis of disease .MP-SMX is the basic choice of treatment ,in combination with other drugs according to patient’s condition.

【Key words】Pulmonary nocardiosis； Clinical characteristics； Diagnosis； Treatment

全球首例奴卡菌是EDMOND norcard在1888年分离发现的。奴卡菌是革兰阳性分枝棒状需氧菌，属放线菌属，通常被公认为机会性感染致病菌，发病率相对较低，主要在免疫低下人群中致病，也可见于免疫功能正常宿主[1，2]。奴卡菌感染的常见靶器官包括皮肤、肺、脑，肺奴卡菌病(Pulmonary nocardiosis，PN)是奴卡菌感染肺部的引起的急慢性化脓性病变为主的疾病，临床表现无特异性，诊断率不高，容易漏诊和误诊。2012年1月~2015年8月四川大学华西医院确诊有两例肺奴卡菌感染病例并检索了国内同期所有肺奴卡菌病报道的文献，对病例进行回顾性分析、总结，以加深临床医生对该病的认识，提高诊断率，改善患者预后。

1病例资料与文献复习

1.1病例资料

病例1,男，43岁，因咳嗽、咳痰、发热1月，加重1周于2012年11月18日入院。患者入院1个多月前受凉后出现咳嗽，咳大量黄色脓痰，伴胸痛，无畏寒、咯血、潮热、盗汗、关节疼痛、皮疹等，起病5天后出现发热，体温波动在38~41℃，无明显时间规律，在院外反复抗感染治疗效果欠佳转入我院。1+年前患者因反复水肿、血尿、蛋白尿诊断为“肾炎”，2+月前开始口服“强的松60mg qd”，后逐渐减量至入院6天前停药。吸烟10多年，约20支/天，已戒烟5年。饮酒30多年，约250g/d。入院查体 T：39.6℃，P：98次/分，R：22次/分，BP：113/67mmHg。神志清楚，急性病容。双肺叩诊呈清音，双肺散在少量湿啰音，未闻及明显干啰音。双下肢轻度凹陷性水肿。神经及运动系统查体未见异常。辅助检查：白细胞计数16.12×109/L，中性粒细胞百分比94%。小便常规：隐血(3+)，尿沉渣镜检 红细胞 56/HP。血白蛋白 20.51g/L。C反应蛋白 229.30mg/L，降钙素原 4.810μg/L。CD3细胞亚群 34%，CD4细胞亚群 9.7%，CD8细胞亚群22%，CD4/CD8比值0.44。免疫全套及ANCA未见异常。HIV(-)。11月19日胸部CT(见图1)示：双肺多发团块、斑片、条索及结节影，并多发大小不等不规则厚壁空洞影；双肺门及纵隔淋巴结增多、增大，双侧胸腔少量积液，心脏不大，心包少量积液。三次痰涂片未查见真菌及抗酸杆菌。痰培养(-)。真菌G试验(-)。纤维支气管镜检查：各级支气管官腔未见异常，活检病理示较多慢性及急性炎症渗出，刷片及灌洗液培养均阴性。入院后立即给予亚胺培南西司他丁钠+万古霉素经验性抗感染治疗3天，患者仍有高热，第3~5天三次痰培养结果示奴卡菌属，药敏示青霉素、头孢哌酮舒巴坦耐药，美洛培南、复方新诺明敏感，第4天起换用泰能+丁胺卡那+复方新诺明(4片 tid)抗感染治疗。患者住院期间两次出现短暂神志不清、幻觉和妄想，行头部MRI检查示双侧额颞顶叶见小斑点状长T1长T2信号，FLAIR呈高信号；左侧小脑半球见斑片状长T1长T2信号，FLAIR呈高信号。腰穿脑脊液检查示有核细胞 490×106/L，多核细胞 93%，微量蛋白0.94g/L，葡萄糖 2.39mmol/L，氯 107.9mmol/L。考虑颅内感染(奴卡菌可能性大)，继续原抗感染治疗方案。1周后患者体温基本正常，咳嗽、咯痰情况好转，11月29号复查胸部CT肺部病灶明显吸收好转，12月6号患者要求出院转回当地医院继续治疗。出院诊断：肺奴卡菌病伴颅内感染。

病例2,男，46岁，因腹胀1个多月，咳嗽、咳痰、发热半月于2015年7月24号入院。患者1+月前无明显诱因出现腹胀，到外院就诊，彩超示腹腔积液，穿刺检查提示漏出液；入院前2周(15年7月7日)胸部CT(见图2a)示右肺下叶背段、后基底段，左肺上叶前段结节状模糊影，左肺病灶见空洞形成；PPD(-)，TB-IGRA(-)，免疫全套及ANCA(-)；血生化示胆红素及转氨酶升高，乙肝标志物检查示：HbsAg、HbeAg、HbcAb阳性，HBV-DNA 2.56E+05IU/ml。予保肝等对症支持治疗，入院半月前，患者出现咳嗽、黄色脓痰，约20~30ml/天，伴发热，体温最高约38.9℃，予头孢美唑、左氧氟沙星抗感染治疗后7月21日复查胸部CT(见图2b)双肺病灶明显加重，双肺多发肿块、结节影伴空洞形成，为进一步诊治转入我院。入院查体：T：37.0℃，P：72次/分，R：18次/分，BP：102/69mmHg。神志清楚，急性病容，皮肤巩膜中度黄染，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。腹部膨隆，全腹软，无压痛及反跳痛，腹部查体阴性双下肢轻度水肿。辅助检查：白细胞计数 8.2×109/L，中性粒细胞比例 67.9%。总胆红素 160.3μmol/L，直接胆红素 149.5μmol/L，丙氨酸氨基转移酶 56IU/L，门冬氨酸氨基转移酶 58 IU/L，白蛋白 21.1g/L。C-反应蛋白 42.00mg/L，降钙素原 1.05ng/ml。真菌1，3-B-D葡聚糖 316.10pg/ml。MRI上腹部轴位增强扫描：肝脏体积缩小，实质密度均匀；肝硬化，脾大，腹腔中量积液。三次痰涂片未查见真菌及抗酸杆菌。痰培养(-)。两次血培养均阴性。入院后给予卡泊芬净经验性抗真菌及思美泰等保肝、恩替卡韦抗病毒等对症支持治疗，患者症状无缓解，并再次出现高热，每日体温高峰>39℃，第4天加用泰能抗感染治疗，患者体温高峰逐渐下降。7月31号患者两次痰培养结果均提示奴卡氏菌属菌(混丛，多)，青霉素耐药，复方新诺明敏感，停用卡泊芬净，加丁胺卡那联合泰能继续抗感染治疗，患者体温正常，咳嗽及咯痰明显好转，8月6号复查胸部CT(见图2c)示双肺散在片团及结节影，部分内伴空洞形成，较院外7月21号胸部CT双肺上述病灶有明显吸收。8月7号抗生素降级为哌拉西林他唑巴坦联合复方新诺明(2片 tid)继续治疗，患者病情稳定，8月12号复查总胆红素 56.2μmol/L，直接胆红素 52.1μmol/L，门冬氨酸氨基转移酶 91IU/L，白蛋白 29.3 g/L。C-反应蛋白 8.59mg/L，降钙素原 0.37ng/ml，出院继续口服复方新诺明治疗，出院诊断：重症肺炎(奴卡氏菌)，慢性乙型病毒性肝炎，重型乙肝后肝硬化。9月12号门诊随访，复查胸部CT(见图2d)双肺病灶明显好转。

图1病例1，患者入院第二天(11月19号)的胸部CT图像

Figure 1Chest CT of case 1 on November 19th

图2病例2治疗过程中胸部CT的变化情况

Figure 2The change of chest CT in the process of treatment of case 2

1.2文献复习我们使用万方数据库和中国期刊全文数据库(CNKI)，以“肺奴卡菌”及“肺诺卡菌”为检索词，收集2012年1月~2015年8月两个数据库收录的具有完整资料的48例肺奴卡菌感染病例，共计50例肺奴卡菌感染患者，探讨其危险因素、临床特点、诊断、治疗和预后。

2结果

2.1一般资料50例患者中，男30例，女20例(男∶女=1.5∶1)，年龄21~82岁。单纯肺奴卡菌病32例(64%)，播散性肺奴卡菌病18例(36%)；包括肺+皮肤5例(10%)，肺+脑 5例(10%)，肺+血液 3例(6%)，肺+肋骨1例(2%)，肺+皮肤+心包+血液1例(2%)，肺+血液+脑1例(2%)，肺+皮肤+脑+腰椎+肋骨1例(2%)，肺+皮肤+关节+肝周+肾上腺1例(2%)。

2.2基础疾病有基础疾病者44例(88%)，包括支气管扩张症6例，肾病综合征3例，皮肌炎4例，系统性红斑狼疮3例，艾滋病3例，慢性阻塞性肺疾病(COPD)3例，溶血性贫血3例，过敏性紫癜1例，肾移植术后1例，COPD+支气管扩张症1例，COPD+肺囊肿1例，COPD+糖尿病1例，支气管哮喘1例，骨髓异常增生综合征1例，糖尿病1例，支气管哮喘+糖尿病1例，系统性坏死性血管炎+糖尿病1例，肾病综合征+糖尿病1例，类风湿性关节炎+自身免疫性肝炎1例，干燥综合征1例，多发性肌炎1例，寻常型天疱疮1例，放射性脊髓炎1例，IgA肾病1例，肾炎1例，肝硬化1例。其中免疫功能低下、曾使用糖皮质激素或免疫抑制剂者38例(76%)，存在肺部基础疾病者14例(28%)。

2.3临床表现肺部感染主要的临床表现为咳嗽44例(88%)、咯痰41例(82%)、发热40例(80%)，其中50%患者体温超过39℃。其他还包括呼吸困难(30%)、胸痛(24%)、胸闷(24%)、咯血(14%)。

2.4影像学检查50例患者中常见的胸部影像学表现包括：结节或肿块32例(64%)、空洞25例(50%)、胸腔积液18例(36%)、实变14例(28%)，其他少见的表现还包括胸膜增厚、肺不张、肺间质病变、心包积液/纵隔淋巴结长大等。

2.5确诊途径及菌种鉴定痰培养阳性25例(50%)，皮肤脓液穿刺培养阳性8例(16%)，胸水穿刺培养阳性6例(12%)，血培养阳性5例(10%)，支气管镜活检或灌洗液培养阳性5例(10%)，经皮肺穿刺培养阳性1例(2%)，心包积液培养阳性1例(2%)。鉴定分型的奴卡菌有星型奴卡菌16例(32%)，巴西奴卡菌5例(10%)，豚鼠型奴卡菌1例(2%)，圣乔治教堂型奴卡菌1例(2%)，未分型奴卡菌27例(54%)。死亡病例7例中星型奴卡菌5例，未分型2例。

2.6治疗及预后50例有药敏结果的病例中(17例，占34%)，青霉素、红霉素、四环素耐药率高，复方新诺明、亚胺培南、万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁、米诺环素、阿米卡星敏感率较高。有药敏的17例病例中复方新诺明耐药的有5例，占29%。50例患者治疗药物选择：磺胺药物 46例(单用21例，42%；联合用药25例，50%)，碳青霉烯类 12例，喹诺酮类 7例，氨基糖苷类 9例，利奈唑胺 5例，三代头孢 7例，四代头孢 2例，米诺环素 3例。疗程大多在3个月到半年。总体预后：痊愈或好转42例(84%)，无效1例(2%)，死亡7例(14%)。7例死亡患者中有3例经药敏证实对磺胺耐药。

3讨论

3.1危险因素奴卡菌主要是存在土壤中的革兰阳性菌，通常被认为是机会性感染致病菌，60%～100%奴卡菌感染者存在影响免疫功能的基础疾病，如艾滋病感染、糖尿病、慢性肝肾疾患、恶性肿瘤、结缔组织病，长期大量应用糖皮质激素或免疫抑制剂等，也有少数患者没有上述高危因素[3,4]。Peleg等研究发现泼尼松每日20mg超过1个月或甲基泼尼松龙1g冲击治疗连续超过2次为PN独立的高危因素[5]。本研究中免疫功能低下、曾使用糖皮质激素或免疫抑制剂者38例(76%)，是感染奴卡菌的主要危险因素。近年来，慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者感染奴卡菌的发病率逐渐增加。COPD患者感染奴卡菌的危险因素有：COPD合并其他疾病(如肿瘤)，基础免疫较低；长期使用糖皮质激素，导致免疫力低下；抗菌药物使用疗程不够[6]。本研究中，存在肺部基础疾病者14例(28%)，其中6例COPD和2例支气管哮喘全部有糖皮质激素的使用史，6例支气管扩张病人无免疫低下及全身糖皮质激素使用的基础，考虑与支气管扩张形成后导致局部细胞免疫功能失常有关。

3.2临床及影像学特点奴卡菌感染临床表现缺乏特异性，病程可呈急性、亚急性、甚至慢性进展，肺部感染常见的表现有咳嗽(77%)、发热(74%)、咯痰(65%)、呼吸困难(65%)、胸痛(39%)，少见的还有咯血[7]。本研究中咳嗽、咯痰、发热症状常见，其中50%患者体温高峰超过39℃。脓肿形成是肺外奴卡菌病的特征性改变，常见的有皮下及颅内脓肿，应注意与金葡菌迁徙灶和结核播散病灶鉴别。肺奴卡菌感染的影像学表现也缺乏特异性，吴本全等人总结的26例肺奴卡菌病例中，患者胸部CTX线主要表现有胸腔积液8例，块状影7例，浸润影6例,空洞6例，结节5例[8]。本研究50例患者主要的胸部影像学表现为结节或肿块32例(64%)、空洞25例(50%)、胸腔积液18例(36%)、实变14例(28%)。日本学者曾总结7例肺奴卡菌感染患者的HRCT特点，提出肺CT上若出现肺内多发结节从中央到外周分布趋势，可能提示存在肺奴卡菌感染[9]。

3.3诊断肺奴卡菌病在临床与影像学表现上与以下肺部疾病难以区分：肺部真菌感染，包括曲霉菌病、毛霉菌病、组织胞浆菌病、芽生菌病、隐球菌病；放线菌病，马红球菌或者一些其他的肺部细菌感染；分枝杆菌感染，包括结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌感染；肺部恶性肿瘤(包括原发性和继发性)[10]，临床诊断困难，易误诊。确诊需要病原菌的分离与鉴定。奴卡菌涂片可见革兰染色阳性的细菌呈纤细分支状，抗酸染色采用盐酸脱色法呈阴性、采用硫酸脱色法则为阳性。奴卡菌虽容易培养，但阳性率不高，一般情况下，奴卡菌培养2 d后才见菌落，仅观察24~48 h是不够的，所以临床上常规抗感染效果不好，存在危险因素的可疑病例，选择适当的培养基、延长培养时间和多次培养是提高阳性率的关键，其中沙堡培养基较易获得阳性结果[11]。本研究中痰培养阳性结果25例，占50%，已经高于多数文献报道的水平，但也仅仅只占一半比例，需高度重视皮肤脓液、胸水、血液等体液的培养和纤支镜灌洗液、肺穿刺组织的培养，以提高诊断率。

3.4治疗甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲恶唑的复方制剂(TMP-SMX)是奴卡菌病治疗的一线选择，并作为奴卡菌感染广泛病变的初始经验性治疗药物，包括脑脓肿。据报道，该药物具有良好的组织渗透性，包括中枢神经系统，即使口服都有较高的血清浓度(建议的口服剂量：甲氧苄氨嘧啶成分2.5~5mg/kg,一天两次)[12]。但是，目前多个国家陆续有磺胺类药物耐药的病例报道。Uhde等对美国44个州10年间收集的奴卡菌病资料进行回顾性研究，提示765株奴卡菌对经验性抗菌药物磺胺甲恶唑(SMZ)和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑(TMP-SMZ)的耐药率分别为61%和42%，10年间星形和皮 疽奴卡菌对TMP-SMZ的耐药率均升高了24%，利奈唑胺是唯一100%敏感的抗生素[13]。奴卡菌属包括9个种，其中临床具有致病性的包括星形奴卡菌、巴西奴卡菌、豚鼠奴卡菌、南非奴卡菌、鼻疽奴卡菌、新星奴卡菌等菌种，我国最为常见的是星形奴卡菌和巴西奴卡菌，由于不同菌种对抗生素的敏感性不一样，所以有条件者应尽量行菌种鉴定和药敏检查。在老鼠模型中，亚胺培南联合阿米卡星治疗脑和肺部感染比单用TMP-SMX更有效[14]。对于没有行菌种鉴定和药敏的病例，特别是严重感染病例，建议以TMP-SMX为基础的联合治疗。目前联合治疗的药物可选择阿米卡星、碳青霉烯类、头孢曲松、利奈唑胺、米诺环素、莫西沙星、左氧氟沙星等[15]。肺奴卡菌感染治疗的疗程长，对于免疫功能正常的患者，疗程至少3~6个月；而对于免疫功能低下、或存在中枢神经系统或播散性感染的病人疗程应酌情延长至6~12个月。

3.5预后奴卡菌病的死亡率为14%~40%[16]，总体预后与患者的基础情况、治疗是否及时、感染是否播散和耐药程度有关。本研究中肺奴卡菌病死亡率14%，7例死亡病例中，6例(86%)有致免疫低下的基础疾病或用药史，仅1例为单纯的社区获得性肺炎。此外，本研究中磺胺耐药患者共5例，其中3例死亡(60%)，提示磺胺耐药患者可能预后相对较差。

4结论

肺奴卡菌感染发病近年来有逐渐增加的趋势，临床表现无特异性，需要临床医生提高警惕，对存在免疫功能低下的基础、特别是使用糖皮质激素和免疫抑制剂的感染病人，常规治疗效果不好，应根据病史及影像学资料及时分析有无奴卡菌感染的可能性，尽可能多送痰、血液、体液等各种标本明确诊断，或及早经验性治疗，治疗推荐以磺胺类药物为主，酌情联合其他药物治疗。

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(收稿日期：2015-09-01; 编辑： 陈舟贵)

通讯作者：梁宗安，教授，本刊常务编委，E-mail：liang.zongan@163.com

基金项目：国家自然科学基金(81201851)；四川省科技厅科技支撑计划项目(2014SZ0231)

【中图分类号】R 563

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.01.010