程爱媛,彭　伟

(1.河北北方学院研究生部,河北 张家口 075000；2.河北北方学院,河北 张家口 075000)



肾神经去除对心力衰竭的影响

程爱媛1,彭伟2

(1.河北北方学院研究生部,河北 张家口 075000；2.河北北方学院,河北 张家口 075000)

心血管疾病是除肿瘤外导致人类死亡的最主要原因，心力衰竭是各种心血管疾病发展过程的终末结局。在发达国家，心力衰竭的发病率已经占到成年人口的1%～2%，在70岁人群中发病率高于10%[1]，发病机制尚未阐明，也还没有确实有效的治疗方法可以降低心力衰竭的发病率和死亡率[2]。高血压是导致心力衰竭最重要的原因之一，长期压力超负荷会导致心肌肥厚、能量代谢障碍、心肌收缩功能障碍；过度的心肌肥厚可以使心室顺应性下降、心肌舒张功能障碍，促进心力衰竭的发展。

研究表明，交感神经系统过度兴奋在高血压的发生发展起着重要作用。心力衰竭发展过程中，交感神经系统活化可显著增加心输出量，从某种意义上讲，是对心脏功能受损的积极代偿[3-4]，但是交感神经持续、过度激活又可加速疾病发展。近年研究表明，肾交感神经可通过3种途径影响血压[5-6]：首先，刺激交感传出神经可增加肾上腺肾素释放，导致钠水潴留和肾动脉收缩，进而升高血压；其次，肾脏经肾传入神经发送信号到中枢神经系统，同时也向对侧肾脏发送，这些信号使中枢内下丘脑交感神经调节核团激活，通过释放血管加压素和促进交感传出神经发送信号到肾脏及全身其他器官，发挥血管紧张性调节作用，同时促进胰岛素抵抗、心室重构、心脏舒张功能障碍以及睡眠呼吸暂停综合征等病理过程的进展；最后，肾交感神经传入纤维可以直接作用于中枢，引起中枢性高血压。肾交感神经系统在调节全身血压中有明显作用，同时，肾脏也是全身交感神经活性中的重要调节器官。肾神经去除(renal denervation，RD)是经皮基于导管破坏肾交感神经，已用于临床研究治疗顽固性高血压，近期结果已证实RD具有安全性和有效性[7]。近年来动物实验研究也表明，RD对心力衰竭具有显著的治疗效果。现就RD的生理学基础和其在心力衰竭发生、发展中的作用进行综述。

1肾交感神经系统的组成

1.1肾交感传出神经

肾交感传出神经起源于脊髓中间外侧柱，从T8到腰L1，投射到肾脏的神经纤维是由腹腔神经丛及其分支派生而来[8]。肾脏包括肾血管系统[9]、肾小管[10-11]、肾小球旁细胞和肾盂壁都有着丰富的肾交感传出神经分布。肾交感神经末端释放去甲肾上腺素可引起3个效应：①刺激位于球旁细胞的β1肾上腺素受体，促进肾素的释放[12]，进而促进肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化[12-13]；②肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化可使肾小管重吸收增强，导致钠水潴留；③通过收缩肾血管减少肾血流量和肾小球滤过率(GFR)[14]。

1.2肾交感传入神经

肾交感传入神经的神经元主要位于同侧从T12到L3的背根神经节[7]，与广泛分布的肾传出神经纤维相比，传入神经纤维主要位于肾盂[15-16]。盆腔压力是传入性肾神经活性增强的一个主要决定因素[17]，其效应以负反馈形式抑制肾交感传出神经活性从而导致了尿钠排泄增加[18]，然而肾交感传出神经激活又可通过释放去甲肾上腺素作用于传入神经α1和α2受体调节肾传入交感神经活性[15]。

2交感神经系统与心力衰竭

一开始的研究认为心衰的发生主要是血流动力学发生改变而引起的，因此对心衰的治疗主要集中于改善心肌收缩力[19]。但是，直到一个异常激活、损毁神经-体液应答的治疗心衰的方法的案例改变了这种观点，这种治疗目的是为了通过减少神经-体液应答来改善预后[19]。这种神经应答的主要代表是交感神经(SNS)的活化以及副交感神经(PNS)的活性的减弱。体液途径主要是肾素-血管紧张素-醛固酮系统，内皮素，血管加压素，细胞因子。在正常情况下，这些途径主要作用是维持血压，重要器官的灌注。尽管心力衰竭的发生是多种因素共同作用的结果，但交感神经系统过度激活被认为是一个至关重要的因素。基于对肌肉交感神经活动的直接记录和对参与循环的重要器官(心、肾)释放的去甲肾上腺素的测量，人们认为高血压最常见的原因是神经源性，即交感神经活性的增加是触发血压升高并维持其高水平的因素[16]。另外也有研究表明，交感神经脉冲数量的增加导致血压升高的程度与骨骼肌运动有关[17]。

心力衰竭时，中枢神经系统的交感中枢也会激活，其增强的交感传出神经活性主要影响心脏、肾脏及外周血管，而心脏受交感神经影响最大。在心脏受体表达水平方面，为了响应交感神经的过度激活，心脏β1肾上腺素受体表达和敏感性均下调并且功能也会发生改变。最初，这是一个主要的保护机制对于维持细胞内cAMP水平以保证心肌的正常收缩功能，维持心脏输出量，但如果交感神经持续作用将会导致心肌收缩功能障碍[20]。心衰时，β2肾上腺素受体与β1肾上腺素受体是分离的，但其数量没有减少[20]。这两种β型肾上腺素受体可以调节心率、心肌收缩和舒张。心脏α1肾上腺素受体表达水平相对较低，主要分布于动脉，受到刺激时可导致钙通道活化，抑制钾通道和适应性心肌重构。心力衰竭发生时这些受体会适度上调，但意义尚未完全阐明。长期的、过度的肾上腺素作用于心脏会导致心泵功能衰竭，随后导致心肌重塑、心肌肥厚、心律失常以及心肌缺血。交感神经活化可导致肾素释放、钠水潴留和肾脏低灌注状态[21]，从而对心力衰竭的预后产生显著不良影响。

中枢交感神经的输出一方面受反射应答的控制，另一方面受随之而来的外围传入信号调制，最终所有信号汇聚于中枢神经系统。关键传入途径包括[22]：①动脉压力感受性反射：在心力衰竭发展过程中，压力感受器对心率、血压的调节以及响应的时间均受损，尽管在一个较高的调定点，交感神经前控制仍保持完整；②心肺反射：一般抑制交感神经活化，当容量超负荷或某些特殊呼吸状态时，肺和心房感受器会被激活，心力衰竭时，这种关键性反射活性会降低；③外周化学感受器：表现出交感神经活性增强应答外周缺氧和中枢高碳酸血症；④肾传入神经：当长期受刺激时，可以诱导肾及心脏等其它器官的交感传入神经激活；⑤肌肉反射：在肌肉运动时表现出交感神经的过度激活。

3去肾神经与心衰

3.1心衰时去肾神经后对交感神经活性的影响

3.1.1去甲肾上腺素溢出率(noradrenaline spillover)去甲肾上腺素是中枢神经系统和交感神经系统关键的神经递质，但作为一种循环激素并不能起到肾上腺素样关键作用。在早期心衰研究中，从人心脏手术和犬心衰模型中取肾组织进行研究发现，心交感神经去除后心脏去甲肾上腺素浓度降低[23]，这一结果提示，在治疗心衰时β受体阻滞剂可能是有害的而β肾上腺素受体的配体即其正性肌力药是有益的，现在我们知道这两种观点与当前的研究都不符。一些研究表明，心衰病人外周血和尿中去甲肾上腺素浓度高于正常人，而且心衰越严重浓度越高，预后越差[24-25]。Schiller等人研究发现，RD组肾皮质去甲肾上腺素水平与未去除组相比显著降低，循环血中RD组与未去组相比去甲肾上腺素也降低。心衰但未RD组循环血中去甲肾上腺素显著升高，RD可阻止其升高[26]。

3.1.2心率和血压血压和心率既受交感神经控制又受副交感神经控制，二者相互协调以维持血压和心率的稳定。因此对血压和心率的测量可以深入了解自主神经系统的功能状态。

3.1.2.1心率

交感神经活化引起心率加快。Alicia等评估自主神经阻滞对静息心率的影响后，发现与对照组相比，心衰组β受体阻滞剂美托洛尔的负性变时效应显著增强[23]，但心衰去肾神经组中，这种增强的负性变时效应被减弱，并且恢复到了对照组水平；而在对照组中，RD对美托洛尔的效应无影响。当美托洛尔换成阿托品时，发现心衰未去肾神经组与对照未去肾神经组相比，心动过速效应降低，在心衰去肾神经组也观察到了同样的结果。这些结果表明迷走神经控制的静息心率在心衰去肾神经后没有差异[26]。

3.1.2.2血压

交感神经系统过度激活对高血压的发生和维持起重要作用，高血压患者的交感神经活性增强可导致靶器官损害，如左室肥厚、充血性心力衰竭、肾损伤[27]。RD可有效降低血压，一项多中心前瞻性随机对照试验显示，联合应用3种或3种以上抗高血压药物，收缩压仍大于160 mmHg(≥150 mm Hg 2型糖尿病)的49名患者实施RD 6个月后，血压降低了约32/12 mmHg，其中20名患者连续测量24 h动态血压，发现6个月平均降低了11/7 mmHg[28]。在一个针对韩国人的研究中显示，RD后高血压患者血压平均下降49/37 mmHg，随访6个月24 h动态血压下降20/18 mmHg。参考从西方人口获得的数据，韩国人研究的结果支持经皮RD治疗亚洲人群顽固性高血压是一种有效且安全的方法。心衰和左室收缩功能不全的高血压患者常伴有钠水潴留和交感神经活性增强，RD可有效降低血压，并且改善靶器官损害，如心衰、肾损伤[28]。

3.1.3心率变异性(heart rate variability，HRV)HRV是指连续心脏搏动过程中RR间隔微小涨落的改变，分析可以在很短(5 min)或更长的(24 h)的记录中进行。分析HRV有两种方法即时域(time domain，统计或几何)和频域(frequency domain，参数和非参数)，时域分析对于长时间记录有一定的优越性，而频域分析更适用于较短的记录。根据时域研究发现，与对照组相比，心衰组大鼠心率变异性大大增加；但对心衰组进行RD处理，发现心率变异性恢复到对照组水平；正常动物单纯RD心率变异性无影响。频域分析表明，功率谱密度比率析显示：心衰组与对照组相比，LF/HF比率升高，RD后可阻止这种变化[26]。

3.1.4压力感受器敏感性(baroreflex sensitivity，BRS)的分析BRS是衡量颈动脉压力感受器和主动脉压力感受器在监测和感受血压变化的主要指标[29]。研究发现，心衰或是自主神经功能紊乱时，压力感受器的敏感性会降低[29]。Schiller的研究中发现，正常动物肾神经去除后压力感受器反射功能显著提高；而且，心衰动物肾神经去除后，压力感受器反射功能也显著提高。这些结果表明，肾神经去除可以提高压力感受器功能[26]。

4肾上腺素能系统在心力衰竭和心肌肥厚信号转导中的作用

慢性心衰的特征之一表现为交感神经的过度激活，这一观点在动物模型和心衰病人都得到证实。增多的去甲肾上腺素过度刺激β肾上腺素受体，导致受体磷酸化并且密度下调[30]。衰竭的心肌中β肾上腺素非依赖性正性肌力药作用效果也有降低的趋势，有证据表明这些效应与抑制性G蛋白上调[31]、β抑制蛋白及β肾上腺素受体激酶上调有关。在一些高血压心肌肥厚的文献[32]中也有类似报道。这些研究发现高血压引起的心肌肥厚早期对于抗高血压治疗很敏感[33]，甚至对低于降血压剂量的肾素、血管紧张素抑制剂的治疗也很敏感[34]。另外，心衰时循环儿茶酚胺和去甲肾上腺素浓度增加[35]与体内、体外去甲肾上腺素摄取减少导致的代谢减慢有关[36]。

5RD对并发症的影响

心衰与一些非心脏源性的并发症相关[33]，50%的心衰病人存在肾损伤[34]。而且心衰也具有诱发一些远期并发症的可能[37]。研究发现，RD可通过提高肾内耐力指数减少微量蛋白尿[38]，而且RD对患有严重肾脏疾病的病人是安全的[38]。代谢综合征也存在同样的问题，患有胰岛素抵抗和2型糖尿病人大约50%会有心衰症状[34,37]。RD可以降低空腹血糖、胰岛素水平及C肽的浓度，还可以改善葡萄糖耐量试验结果[38]，这些结果在病理状态下也得到证实，因为2型糖尿病、胰岛素抵抗与交感神经的活化密切相关[36-37]。另外，一部分心衰患者会患有睡眠呼吸暂停[39]，RD可改善严重睡眠呼吸暂停(通过呼吸暂停指数测量)。在设备植入导致的心衰中，心律失常是一个常见的问题[37]，RD可以减少房颤易感性[40-41]。在患有心肌症和严重心律失常的患者中，RD可以改善其心律失常的症状并且大大减少这些可危及生命的并发症[42]。RD对心衰诱发的诸如睡眠呼吸暂停、心律失常和代谢综合征等心脏并发症有一定疗效。

综上所述，心衰的特征表现为交感神经过度激活，而交感神经的过度激活会使心血管意外发生率和死亡率显著增高，并可导致心肌表型的改变，涉及细胞内β肾上腺素能信号减弱、心肌肥厚及心肌纤维化。目前尽管在临床试验中RD疗法取得了一定进展，但还有许多问题亟待解决。临床试验数据表明，RD一直被限制在治疗严重心衰和难治性高血压，而且在最新的一项的研究中发现，RD没有即刻显著降低顽固性高血压患者的血压[43]。虽然从最近的研究中[43-45]获得一些值得乐观的数据，但对这项技术的长期安全性和耐用性的研究还是远远不够的。另外，肾脏和心脏移植模型表明，肾交感神经传出神经纤维损伤后还可以再生，使RD治疗效果减弱。因此，在RD治疗高血压、心衰及其并发症用于临床前，还需一个综合完善的研究。

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作者简介：程爱媛(1988-)，女，河北张家口人，河北北方学院2013级硕士研究生，研究方向：心血管内科。 通讯作者：彭伟(1959-)，男，河北石家庄人，教授，硕士生导师，研究方向：心血管内科及卫生事业管理。

中图分类号：R 541

文献标识码：C

DOI：10.3969/j.issn.1673-1492.2016.02.014

来稿日期：2015-04-08